帕金森病 - 治疗

帕金森病可以通过补充或补偿脑内多巴胺的缺乏来治疗。在早期阶段，定期使用多巴胺受体激动剂或多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA），几乎可以完全消除症状。

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帕金森病的对症治疗

目前，用于治疗帕金森病的药物包括标准左旋多巴制剂和缓释制剂，它们在胃中的溶解速度不同。幽门瓣的打开为药物进入小肠扫清了道路，药物在那里被吸收。左旋多巴被吸收到血液中，是由一种特殊的中性和芳香族氨基酸转运系统保证的。在这方面，富含蛋白质的食物会阻碍左旋多巴在肠道的吸收。左旋多巴还能借助一种特殊的转运系统突破血脑屏障。因此，不仅在小肠中，而且在血液中的中性氨基酸也会减缓左旋多巴在脑中的蓄积。

在帕金森病早期阶段，左旋多巴的治疗反应几乎不依赖于左旋多巴输送至大脑的速率，因为先前服用的左旋多巴形成的多巴胺会积聚在剩余的多巴胺能末梢中，并根据需要释放。在后期，患者会出现症状波动，服药初期病情有所好转，但在服药结束时症状再次加重（即“药末衰竭”现象）。左旋多巴在晚期的作用变化似乎与突触前多巴胺能末梢的逐渐丧失有关。在帕金森病早期阶段，剩余的多巴胺能末梢可能足以积聚所需的多巴胺量，并根据神经元的需求释放。随着病情进展，多巴胺能末梢变得过少，无法确保多巴胺的积聚。因此，临床效果仅反映左旋多巴的即时作用。 “药效减退”现象的特征是单次剂量药效持续时间缩短，导致前一次剂量的药效无法持续到下一次剂量开始。随着时间的推移，从相对有利状态到静止状态的转变变得越来越突然（“开关”现象）。随着病情进展，突触多巴胺水平越来越依赖于脑内左旋多巴的瞬时水平，因此也依赖于血液中左旋多巴和氨基酸水平的波动。因此，病情恶化（“关”）发生在血液药物浓度不足的背景下，而病情好转（“开”）发生在血液药物浓度充足或过高的背景下。因此，波动变得越来越明显。运动障碍的出现表明左旋多巴相对过量，这可能是由于少数存活的末梢无法承担从突触间隙中清除过量多巴胺的任务而发生的。突触后受体对多巴胺敏感性的增加以及突触后纹状体神经元功能状态的改变也可能起着一定的作用。

左旋多巴治疗可提高脑内多巴胺的生物利用度。由于多巴胺经单胺氧化酶（MAO）代谢，因此可能伴随自由基生成增加。有人认为自由基会加速疾病进展，但目前尚无临床证据支持这一现象。一些专家认为，应尽可能推迟左旋多巴的给药时间，以最大程度地减少自由基可能造成的损害。而另一些人则建议，应尽快给予左旋多巴，以降低致残率和死亡率。目前正在开展前瞻性对照研究，以解决这一问题。

多巴胺D1和D2受体在帕金森病中起着关键作用。要达到最佳的抗帕金森病效果，显然需要同时刺激这两种受体。然而，目前使用的大多数多巴胺受体激动剂——溴隐亭、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索——主要作用于D1受体。虽然所有这些药物在早期帕金森病中作为单药疗法均有效，但一些数据表明，为了达到最佳疗效，对D1受体进行一定程度的刺激也是必要的。

尽管多巴胺D受体激动剂会加剧左旋多巴作用下已发生的异动症，但仅接受多巴胺受体激动剂治疗的患者并未报告出现异动症或“开关”现象。D1受体的刺激是否是异动症发生的必要条件尚不清楚。对于耐受D2受体激动剂单药治疗的患者，病情可能尚未发展到发生异动症的阶段。同时，近年来进行的前瞻性对照研究表明，通过以多巴胺受体激动剂开始治疗，然后在必要时添加左旋多巴药物，可以延缓波动和异动症的发生。

罕见情况下，患者会失去对左旋多巴的疗效。左旋多巴耐药性的产生机制尚不清楚，因为左旋多巴可以在多巴胺能末梢之外转化为多巴胺。更常见的是，左旋多巴的严重副作用限制了治疗。

增强多巴胺释放、阻断其再摄取或阻断其代谢的药物也可能对帕金森病有效。在某些情况下，甚至会使用安非他明。三环类抗抑郁药可作为辅助治疗。单胺氧化酶B和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂可用于增强或延长左旋多巴的作用，尤其适用于病情波动的晚期患者。

针对其他（非多巴胺能）神经递质系统也可能对帕金森病有效。多年来，毒蕈碱胆碱受体拮抗剂一直是帕金森病的主要治疗方法，而苯并菲啶和苯并托品等药物是最常用的抗帕金森病药物。这些药物的使用通常受到其副作用（意识模糊、口干、尿潴留）的限制，这些副作用在老年人中尤为常见。

使用苯二氮卓类药物增强GABA能传递，可能有助于缓解因“药效减退”或“药物关闭”而出现惊恐发作的患者。目前正在开发的另一种方法是谷氨酸受体拮抗剂。由于谷氨酸是皮质纹状体、皮质丘脑底核和丘脑底核通路中的神经递质，谷氨酸受体拮抗剂可以通过降低这些通路的过度活跃度来减轻帕金森病的某些症状。在目前使用的药物中，金刚烷胺具有阻断NMDA受体的能力。虽然其在初期使用时效果有限，但最近的研究表明，它可以减轻晚期帕金森病患者的运动障碍严重程度。

帕金森病的预防性治疗

预防性（神经保护性）治疗旨在阻止或减缓临床上明显的帕金森病或处于临床前期的患者多巴胺能神经元及其末梢的进一步损失。目前已通过实验开发出几种临床方法。其中一种方法是阻断MAO，因为人们认为这种酶能够将外源性化合物转化为有毒代谢物。另一种方法旨在减少脑内自由基的含量，第三种方法旨在通过阻断NMDA受体来限制潜在的谷氨酸诱发的兴奋性毒性。对司来吉兰（一种选择性B型MAO抑制剂）和α-生育酚（一种中和自由基的抗氧化剂）的试验并未证实它们具有减缓病情进展的功效。由于维生素E不能很好地渗透到大脑中，目前正在测试其他抗氧化药物。

通过预防性治疗减缓多巴胺能终末神经元的丢失，将有可能显著延长患者对对症治疗反应良好的时间。近年来，功能性神经影像学检查（PET、SPECT）显示，使用多巴胺受体激动剂（例如罗匹尼罗或普拉克索）后，纹状体多巴胺能终末神经元标志物的丢失速度低于使用左旋多巴后，但仍需进一步研究来证实这一发现并明确其临床意义。