败血症--病因和发病机制

败血症的病因

脓毒症患者的主要病原体被认为是高毒力的革兰氏阴性菌和厌氧菌，较少见的是革兰氏阳性菌群。

败血症中最常分离的细菌是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和专性厌氧菌。

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脓毒症的发病机制

自R. Bon等人在1991年共识会议上提出的术语和概念被引入临床实践以来，脓毒症及其发病机制、诊断和治疗原则的研究进入了一个新阶段。一套以临床症状为重点的术语和概念被定义。在此基础上，关于全身炎症反应发病机制的较为明确的观念已经形成。主要概念包括“炎症”、“感染”和“脓毒症”。

全身炎症反应综合征的发生与局部炎症边界功能的破坏（突破）以及促炎细胞因子和炎症介质进入全身血流有关。与这些机制相对应的临床表现非常典型（体温反应、白细胞增多（白细胞减少或白细胞计数左移）、心动过速和呼吸急促）。这些症状与大多数患者高能型脓毒症的固有症状相似。基于实验结果制定的治疗方案通常在临床前测试阶段就能取得良好的效果。同时，我们也发现大量出版物报道了看似非常有效的药物（例如抗细胞因子单克隆抗体）在临床测试阶段失败。所有这些都表明，高能反应并非导致全身炎症的唯一途径。

到目前为止，人们已经知道有相当多的介质具有刺激炎症过程和抗炎保护的功能。表23-2列出了其中一些。

R. Bon 等人 (1997) 提出的关于脓毒症过程发展模式的假说目前被认为是最主要的假说，该假说基于研究结果，证实了化学引诱剂和促炎细胞因子作为炎症诱导剂的激活会刺激反作用剂（抗炎细胞因子）的释放，其主要功能是减轻炎症反应的严重程度。

这一过程发生在炎症诱导物激活后，被称为“抗炎代偿反应”，原文为“代偿性抗炎反应综合征（CARS）”。就严重程度而言，抗炎代偿反应不仅可以达到促炎反应的水平，甚至可能超过促炎反应。遗憾的是，几乎不可能检测到这些系统特定活动程度的明显临床症状。在过程的早期阶段，由于“促炎介质爆发”会持续产生神经体液后果，并伴有全身炎症反应的典型症状，因此尤其难以检测到。这种情况被提议称为混合拮抗剂反应综合征，原文为“混合拮抗剂反应综合征（MARS）”。

怀疑论者以缺乏明显临床症状为由，质疑分离此类反应的可行性。然而，通过对外周血中单核细胞表面一些促炎和抗炎细胞因子活性动态的研究，可以确定 IL-4 活性急剧增加，而干扰素-γ 和 IL-2 活性降低。结果表明，可通过实验室测定的抗炎补偿反应的重要标准为：单核细胞表面 HLA-DR 表达水平降低至 30% 及以下，以及巨噬细胞合成促炎细胞因子 TNF-a 和 IL-6 的能力下降。

基于此，目前提出以下诊断标准：

• 抗炎代偿反应综合征——单核细胞表面HLA-DR表达水平降低至30%及以下，以及合成促炎细胞因子TNF-a和IL-6的能力降低；
• 混合拮抗反应综合征 - 患者出现全身炎症反应的临床症状，且具有抗炎代偿反应综合征的免疫学标准。

众所周知，在确定自由循环的细胞因子时，错误的可能性非常大（不考虑细胞表面的细胞因子），因此该标准不能作为抗炎代偿反应综合征的诊断标准。

在评估脓毒症的临床病程时，可以区分四组患者：

1. 严重损伤、烧伤、化脓性疾病患者，若无全身炎症反应综合征的临床症状，其基础病理的严重程度决定了疾病的病程和预后。
2. 败血症或严重疾病（创伤）患者会出现中度全身炎症反应综合征，出现一个或两个器官功能障碍，通过适当的治疗可以很快恢复。
3. 患者迅速发展为严重的全身炎症反应综合征，即严重脓毒症或脓毒症休克。这类患者的死亡率最高。
4. 原发性损伤的炎症反应并不明显，但在出现感染迹象后数天内，器官衰竭进展的患者（这种炎症过程的动态呈双峰状（二次打击），被称为“双峰曲线”）。这类患者的死亡率也相当高。

每位曾诊治过重症外科感染患者的医生都会认为，这种关于脓毒症类型的理论是合理的。在临床实践中，感染过程的任何一种变体都很常见。然而，促炎介质的活性是否能够解释脓毒症临床病程中如此显著的差异呢？R. Bon 等人提出的脓毒症发病机制假说可以解答这个问题。根据该假说，脓毒症可分为五个阶段：

1. 局部损伤或感染反应。原发性机械损伤会导致促炎介质的激活，这些介质彼此之间存在多种相互作用和重叠效应。这种反应的主要生物学意义在于客观地确定病变的体积及其局部局限性，并为后续的良好预后创造条件。

代偿激活开始后不久出现的抗炎反应的生物学意义在于提供限制炎症的机制，使炎症反应具有建设性而非破坏性。抗炎介质包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、可溶性TNF-α受体、IL-1受体拮抗剂等。它们降低单核细胞主要组织相容性复合物II类的表达，停止抗原呈递活性，并降低细胞产生促炎细胞因子的能力。

2. 原发性全身反应。在严重的原发性损伤病例中，促炎介质和随后的抗炎介质会进入体循环。促炎介质进入体循环的生物学意义在于，它并非在局部层面，而是在全身层面调动人体的防御系统。需要注意的是，这一过程是人体正常炎症反应的一部分。促炎介质确保多形核白细胞、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞、血小板和凝血因子参与炎症级联，从而定位受损区域。代偿性抗炎反应会相当迅速地降低炎症反应的严重程度。在此期间，由于促炎介质进入体循环而发生的器官功能障碍通常是暂时的，并会很快得到缓解。
3. 严重的全身性炎症。促炎反应调节效率降低导致明显的全身性反应，临床表现为全身炎症反应综合征。以下病理生理变化可能是这些表现的基础：
   • 进行性内皮功能障碍导致微血管通透性增加；
   • 血小板淤滞和聚集，导致微循环床阻塞、血流重新分布以及缺血后灌注后疾病；
   • 激活凝血系统；
   • 严重的血管扩张，液体渗出至细胞间隙，伴有血流重新分布和休克的发生。其最初后果是器官功能障碍，最终发展为器官衰竭。
4. 过度免疫抑制。抗炎系统过度激活并不少见。在国内文献中，它被称为免疫功能低下（hypoergy）或无能（anergy）。在国外文献中，这种情况被称为免疫麻痹或“免疫缺陷窗口”。R. Bon 及其合著者建议将这种情况称为抗炎代偿反应综合征，使其含义比免疫麻痹更为广泛。抗炎细胞因子的过度分泌阻碍了过度病理性炎症以及完成伤口愈合所必需的正常炎症过程的发生。正是这种机体反应导致了伤口长期不愈合，并伴有大量病理性肉芽组织。在这种情况下，修复再生过程似乎停止了。

对重度烧伤患者单核细胞表面HLA-DR表达的研究表明，在HLA-DR表达水平低于30%的患者组中，使用干扰素-γ治疗取得了令人鼓舞的结果：患者病情明显好转，免疫学检查显示HLA-DR表达水平及单核细胞表达TNF-α和IL-6的能力恢复。所得数据表明全身炎症反应综合征和抗炎代偿反应综合征之间的免疫平衡得以恢复。

5. 免疫失调。多器官衰竭的最终阶段被称为“免疫失调期”。在此期间，既可能出现进行性炎症，也可能出现其相反的情况——抗炎代偿反应的深层综合征。

这一阶段最显著的特征是缺乏稳定的平衡。我们可以观察到主要症状（炎症和代偿）在24小时内发生相当迅速的变化，这表明维持这些系统平衡的机制已经衰竭。这无疑不仅会导致促炎和抗炎机制的失衡，还会导致身体器官和系统相关功能的失衡。

根据上述假设的作者，促炎系统和抗炎系统之间的平衡可能在以下三种情况之一中被打破：

• 当感染、严重创伤、出血等情况严重到足以引起病情大规模蔓延、全身炎症反应综合征、多器官衰竭时；
• 由于先前患有严重疾病或受伤，患者已经“准备好”发展全身炎症反应综合征和多器官衰竭；
• 当患者的既往病史（背景）与细胞因子的病理水平密切相关时。

同时，“准备”发展为全身炎症反应综合征或多器官衰竭意味着患者在受伤、出血、急性胰腺炎等时，“病史”中已经有明显的病理成分，因此不能被视为最初健康的患者。

在总结脓毒症发病机制的现代概念的讨论时，有必要回到问题的基本概念，以避免经常出现的模棱两可的解释，并更清楚地定义每个概念在普遍感染形式的理论概念和临床治疗实践中的作用和地位。

首先，我们来谈谈全身性炎症反应。在出版物中，它被称为全身性炎症反应或全身性炎症反应综合征。根据使用目的和讨论背景，这些名称被赋予不同的含义。全身性炎症反应综合征（SIRS）是一种筛查类别，它使我们能够从人群中筛选出一组具有三项或四项已知体征（分别为SIRSIII或SIRSIV）的个体。试图用各种实验室指标、功能指标或其他指标来补充筛查标准是错误的。将R. Bon等人提出的两个概念——全身性炎症反应综合征（SIRS）和代偿性抗炎反应综合征（CARS）——进行对比也是错误的。后者的语义内涵更为广泛和复杂。作为一种天然的“平衡”，这种反应控制着全身性炎症反应的过度表达，其深层本质与后者一样，都涉及多种因素。它无法简明扼要地表达为一种综合征，因此不应将其作为全身炎症反应综合征 (SIRS) 的替代。代偿性抗炎反应综合征 (CARS) 表现为间接性，其表现形式与全身炎症反应的多因素机制相关，并且是机体对感染的全身炎症反应的一个独立阶段（形式）。

根据作者的观点，临床表现的发病机制取决于促炎（全身炎症反应）和抗炎介质（抗炎代偿反应）级联的比例。这种多因素相互作用的临床表现形式是多器官衰竭的表现程度，其依据国际公认的量表（APACHE、SOFA 等）进行评估。据此，脓毒症严重程度分为三个等级：脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克。

因此，为系统化有关脓毒症的现代观念而提出的每一个名称在总体概念中都有特定的用途。