淋巴组织细胞增多症的发病机制

原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的遗传性早在早期研究中就已被提出。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症家族中近亲结婚的几率很高，且父母健康的情况下，一代人中会出现多例病例，这表明该病具有常染色体隐性遗传特性。但直到现代遗传分析方法的发展，才有可能部分揭示家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 的成因。

20世纪90年代初，人们首次尝试定位该遗传缺陷，其基础是与调节T淋巴细胞和巨噬细胞活化的基因相关的多态性标记的连锁分析。这些研究的数据使得CTLA-4、白细胞介素(IL)-10和CD80/86等基因从候选基因列表中排除成为可能。1999年，对20多个家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症家族中的数百个多态性标记进行连锁分析，发现了两个重要的位点：9q21.3-22和10qHl-22。9q21.3-22位点在四个巴基斯坦家族中被定位，但在其他种族的患者中未检测到该位点的存在，这表明可能存在“奠基者效应”；迄今为止，位于该区域的候选基因尚未被确定。根据间接估计，9q21.3-22相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的发病率不超过所有患者的10%。在对17个不同种族的家族进行分析时，发现了10q21-22位点。在初步分析中，位于该区域的任何基因似乎都不是噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发展中的主要候选基因，然而，对10q21-22相关家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者中位于10q21区域的穿孔素基因序列进行直接分析，发现该基因的第二和第三外显子存在无义突变和错义突变。PRF1-HLH患者的细胞毒性细胞中蛋白表达缺失及其细胞毒性活性急剧下降，证实了穿孔素突变的致病作用。已鉴定出约 20 种不同的穿孔素突变，其中大多数与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的经典表型有关，但有报道称 22 岁和 25 岁时会出现 PRF1-HLH，这表明这种基因缺陷的临床表现范围很广。分离这种突变的重要性在于有可能在异基因骨髓移植的潜在相关供体中排除该疾病（曾描述过这种悲惨的病例），也与产前诊断的可能性有关。根据各种估计，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的穿孔素突变频率约为 30%。2003 年，除了穿孔素 1 (PRF1) 基因突变外，还导致一种称为 FHL2 的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症变体。Feldmann J. et al.在10例穿孔素阳性FHL患者中发现了Munc13-4 (UNC13D)基因突变。结果表明，17q25位点含有Munc13-4蛋白，该蛋白是Munc13蛋白家族的成员，其缺陷会导致溶细胞颗粒水平的胞吐功能障碍。由该突变引起的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症被称为FHL3。此外，最近，除了这些突变之外，与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的两种变体——FHL2 和 FHL3——相关的基因，zur Stadt 等人描述了另一种变体，它导致了该疾病的另一种变体——FHL4。事实上，在一个大型库尔德家族中，通过对纯合子进行分析，发现了五名患有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的儿童。所涉及的位点是 6q24，它被定义为“新的 FHL 位点”。在候选基因筛选过程中，科学家们发现了突触素 11 基因 (STX11) 中一个 5bp 的纯合缺失，并且他们能够证明，在 5bp 纯合缺失患者的单核细胞中，突触素 11 蛋白缺失。除了这个家族之外，在其他五个密切相关的土耳其-库尔德家族中也发现了纯合的 STX11 突变。基于近年来部分噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者中发现 Мunc13-4 和 STX11 基因突变的事实，作者认为，内吞和血管吞噬功能障碍（其中涉及相应蛋白质）是 FHL3 和 FHU 发病的关键。

因此，鉴于原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制中涉及的基因和突变的多样性，该病应被视为一种遗传异质性疾病，其中各种基因的缺陷（其中一些已被鉴定）可导致相似的临床表型的形成。FHL2 的临床表现最为异质，因为它们取决于穿孔素基因突变的性质。FHL3 和 FHL4 的临床表现较为同质，FHL3 是 hМunc13-4 基因突变的结果，FHL4 是突触素-11 缺乏的结果。或许，阐明原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发展的分子机制将有助于理解遗传因素在继发性噬血细胞综合征发展中的作用。在这方面，我们认为原发性，特别是家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症应被视为淋巴组织细胞疾病的原型。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病机制的核心要素是T淋巴细胞和组织巨噬细胞活化和增殖控制的破坏。感染后免疫应答的生理性发展，在大多数情况下会“触发”临床表现的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的发生，而当感染因子被有效清除时，免疫活性细胞的激活会受到限制。免疫应答负向调节的分子机制尚不完全清楚，包括活化诱导的效应细胞死亡、克隆性无能以及免疫抑制介质的产生等过程。对原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的研究表明，细胞毒性在免疫应答负向调节中发挥着重要作用。 T淋巴细胞失控激活会导致多种细胞因子过度分泌，主要是Th1细胞因子：INF-γ、IL-2、IL-12、TNF-α，并间接激活巨噬细胞单核细胞并产生促炎细胞因子IL1a、IL-6、TNF-α。淋巴组织细胞浸润器官以及高细胞因子血症的全身效应会导致器官损伤和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的特征性临床表现。高细胞因子血症可以解释噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的发热、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症（脂蛋白脂肪酶抑制）、高铁蛋白血症、水肿综合征和噬血细胞增生症等症状。骨髓细胞减少在一定程度上可能也与细胞因子的作用有关。

NK细胞无法发挥细胞毒性效应功能是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的普遍现象，部分患者与穿孔素基因突变有关。穿孔素基因是T细胞和NK细胞细胞毒性颗粒的主要成分。继发性噬血细胞综合征也可能检测到NK细胞功能下降，但并非所有患者都存在这种缺陷，而且几乎从不完全存在。

T淋巴细胞过度活化是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的常见表现。活化标志包括外周血中活化T淋巴细胞（CD25+HLA-DR+CD69+）含量增加、可溶性IL-2受体水平升高以及血清中多种细胞因子。

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