特异性免疫：发展和建立

特异性免疫反应由人体免疫系统进行，免疫系统由中枢和外周免疫器官组成。当接触到特定抗原时，特异性免疫由T淋巴细胞和B淋巴细胞产生。宫内期是淋巴系统发育成熟的关键时期。

B系统和T系统细胞成熟各个阶段的顺序变化可以通过相应成熟或分化阶段的免疫标志来控制。

参与免疫反应的细胞分化标志物

CD 标记	携带标记的细胞类型	功能
CD1	T淋巴细胞	参与抗原呈递
CD2	T淋巴细胞	细胞毒性T淋巴细胞粘附于内皮细胞、胸腺上皮细胞
赛得拉	T淋巴细胞	T 细胞活化信号的传导，这是大多数成熟 T 淋巴细胞的标志
CD4	T淋巴细胞	TCR 辅助受体，T 辅助细胞标志物
CD8	T淋巴细胞	胸腺中GCS限制性淋巴细胞的成熟和选择，细胞毒性T淋巴细胞的标志
CD25	T细胞、B细胞、NK细胞、胸腺细胞、巨噬细胞	诱导T细胞和B淋巴细胞、自然杀伤细胞、胸腺细胞和巨噬细胞的活性和增殖，IL-2受体的α亚基
CD28	T淋巴细胞	TCR独立的共刺激信号分子
СDZ0	T淋巴细胞	传导信号引发T淋巴细胞凋亡
CD5	T和B淋巴细胞	针对自身免疫性疾病
CD9	B淋巴细胞	存在于前B细胞上，负责血小板聚集和活化
CD19, 20, 21	B淋巴细胞	B淋巴细胞活化和增殖的调节
CD22	B淋巴细胞	负责粘附于红细胞、T 和 B 淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞
CD40	B淋巴细胞	B细胞活化、增殖和分化
CD16	自然杀手	激活抗原依赖性补体介导的细胞毒作用和细胞因子产生
CD56	自然杀手	激活细胞毒性和细胞因子产生
CD94	自然杀手	抑制/激活自然杀伤细胞的细胞毒性
CD11αCD18	单核细胞 粒细胞	白细胞与内皮细胞以及白细胞与白细胞之间的粘附
CD11βCD18	单核细胞 粒细胞	单核细胞和中性粒细胞粘附于内皮细胞，补体结合颗粒的调理作用
C11c CD18tov	单核细胞 粒细胞	单核细胞和粒细胞粘附于炎症中的内皮细胞、吞噬受体
CD45	粒细胞	酪氨酸磷酸酶受体
CD64	巨噬细胞	巨噬细胞的激活
CD34	干细胞或 定向集 落形成 祖细胞	淋巴细胞 L-选择素附着于内皮细胞，干细胞附着于骨髓基质细胞

B淋巴细胞分化标志物

Pro/pre-B-1细胞	大型预 B-97-N 电池	小型前B-97-II细胞	未成熟B细胞	成熟B细胞
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T淋巴细胞分化标志物

前T细胞	前T细胞	未成熟TN T细胞	DP细胞	成熟
CD25	CD25	CDZeu	赛得拉	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	赛得拉
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8”
TKP-β
重排

所有非特异性和特异性免疫系统（主要为细胞免疫系统）的发育始于约2-3周，此时多能干细胞形成。所有淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞亚群的共同干细胞前身可被识别为CD34+ T细胞。

T前体细胞在胸腺中经历成熟周期，并在那里经历正向和负向选择过程，其结果是90%以上对身体有潜在危险的淋巴细胞被清除，这些淋巴细胞可能引发自身免疫反应。选择后剩余的细胞会迁移并进入淋巴结、脾脏和淋巴滤泡群。

在第3个月，已观察到对植物血凝素的阳性胚细胞转化反应，这与胸腺分化为皮质和髓质部分的时间相吻合。到出生后9-15周，细胞免疫功能开始发挥作用。迟发型超敏反应在宫内发育的后期形成，并在出生后（即出生后1年末）达到高峰。

主要的淋巴器官——胸腺，在妊娠约6周时形成，并在妊娠约3个月时最终在组织形态学上成熟。从6周开始，胎儿的HLA抗原开始分型。这意味着从这个时期开始，胎儿就形成了具有其独特抗原构成“肖像”的“免疫个性”，并在免疫系统的所有反应中表现出许多构成特征。从第8-9周开始，胸腺中出现小淋巴细胞。它们被认为是淋巴细胞的后代，这些淋巴细胞最初从卵黄囊迁移而来，后来从肝脏或骨髓迁移而来。随后，胎儿外周血中淋巴细胞的数量急剧增加——^{从第12周的每立方毫米1000个增加到}第20-25周的每立方毫米10000个。

在体液刺激物和部分局部微环境的影响下，T淋巴细胞可以发挥细胞毒性细胞、辅助细胞、抑制细胞和记忆细胞的功能。出生时，儿童T淋巴细胞的绝对数量高于成人，且该系统功能相当强大，尽管T淋巴细胞的许多功能特征低于年龄较大的儿童和成人。儿童产生白细胞介素4和5、干扰素γ的能力较弱，并且CD40β抗原（该抗原对于组织免疫反应中T系统和B系统相互作用至关重要）表达较弱。

免疫反应的特征很大程度上取决于参与细胞产生体液通讯物质和调节细胞因子或白细胞介素的能力。目前，已有数十种此类信息和调节分子在科学研究中被鉴定和定量研究。在临床免疫学中，鉴定10-15种此类生物活性物质尤为重要。

胸腺的早期形态和功能成熟与T细胞系统的早期发育相吻合。已有报道指出，移植排斥反应始于妊娠12周。到婴儿出生时，胸腺的淋巴组织已发育成熟。

第一个外周淋巴腺在妊娠第3个月开始形成，但其与淋巴成分的“聚集”要到妊娠第4个月。淋巴结和胃肠道结构要到妊娠第21周后才形成。

B细胞的分化也始于肝脏或骨髓，并且与布鲁顿酪氨酸激酶基因密切相关。缺乏该基因，B细胞无法分化，患儿将患上无丙种球蛋白血症。在B淋巴细胞分化过程中，会发生与免疫球蛋白基因的缺失重组。这使得B细胞在其表面呈现出免疫球蛋白M的结构，并因此迁移到脾脏和淋巴结中并重新定居。在漫长的宫内发育过程中，肝脏和外周血中的主要B细胞仍然是前B淋巴细胞，其细胞质中含有重M球蛋白链，但不携带免疫球蛋白的表面受体。这些细胞的数量在出生时会显著减少。前B细胞在胸腺因子的影响下转化为能够产生免疫球蛋白的细胞。 B 细胞最终成熟并有可能转化为浆细胞，需要直接微环境的参与，即淋巴结的基质元素、肠道的淋巴滤泡群和脾脏。

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特异性免疫和白细胞介素

白细胞介素	教育来源	功能
白细胞介素-1	巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞、NK细胞、内皮细胞	加速抗原呈递，刺激Th细胞产生IL-2，促进B淋巴细胞成熟，产生促炎和致热作用
白细胞介素-2	活化T淋巴细胞（主要为Th1）	T 和 B 淋巴细胞的生长因子，激活 Th 和细胞毒性 T 淋巴细胞的分化，刺激 NK 细胞和 B 淋巴细胞的免疫球蛋白合成
白细胞介素-3	T细胞和干细胞	浆细胞生长因子、多集落刺激因子
白细胞介素-4	Th2细胞、肥大细胞	Th0向Th2细胞分化，B细胞分化，加速IgE合成，浆细胞增殖，抑制细胞毒性淋巴细胞和NK细胞的生成，抑制干扰素-γ的生成
白细胞介素-5	Th2细胞	加速免疫球蛋白（尤其是IgA）的合成，加速嗜酸性粒细胞的产生
白细胞介素-6	T 和 B 淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞	加速免疫球蛋白的合成，刺激B淋巴细胞增殖，肝细胞生长因子，抗病毒保护
白细胞介素-7	基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、T淋巴细胞、骨髓细胞	加速前T细胞和前B细胞的生长
白细胞介素-8	T 细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肝细胞	中性粒细胞活化，淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的化学引诱剂
白细胞介素-9	Th2细胞	与 IL-4 协同作用，增加 IgE 合成、浆细胞生长，刺激 T 淋巴细胞和嗜碱性粒细胞增殖
白介素-10	Th0 和 Th2 细胞、CD8+、巨噬细胞、树突状细胞	抑制促炎细胞因子合成、抑制巨噬细胞功能、加速B淋巴细胞和肥大细胞生长的因子
白细胞介素-12	巨噬细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞和树突状细胞	刺激自然杀伤细胞，促进淋巴细胞的细胞毒性成熟，刺激 TM 细胞生长并分化为 Th1 细胞，抑制促炎细胞因子 IgE 的合成
白细胞介素-13	Th2细胞和肥大细胞	加速IgE合成、加速B淋巴细胞增殖、抑制巨噬细胞活化
白细胞介素-14	T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞	减少免疫球蛋白的产生，增加B淋巴细胞的增殖
IL-15	单核细胞和上皮细胞	T 淋巴细胞的生长因子，激活 Th 和细胞毒性 T 淋巴细胞的分化，刺激 NK 细胞和 B 淋巴细胞的免疫球蛋白合成
IL-16	嗜酸性粒细胞、CD8+、肥大细胞	激活 Th 细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的趋化作用
IL-17	记忆T细胞和NK细胞	增强IL-6，IL-8的产生，增强ICAM-1的表达，刺激成纤维细胞的活性
IL-18	巨噬细胞	加速干扰素-γ的合成
IL-19	单核细胞	IL-10同源物
白介素-20	角质形成细胞	参与牛皮癣的皮肤炎症
IL-21	T淋巴细胞和肥大细胞	增强T、B淋巴细胞和NK细胞的增殖
白细胞介素-22	T淋巴细胞	IL-10同源物
IL-23	激活的树突状细胞	增加 CD4+ 记忆 T 淋巴细胞的增殖并刺激干扰素-γ 的产生
IL-24	活化单核细胞、T淋巴细胞	IL-10同源物
IL-25	骨髓基质细胞	增加 Th2 细胞因子的产生
IL-26	活化单核细胞、T淋巴细胞、NK细胞	IL-10同源物
干扰素-γ	T细胞	激活巨噬细胞，抑制IgE合成，抗病毒活性
肿瘤坏死因子	单核细胞、巨噬细胞、T 和 B 淋巴细胞、中性粒细胞、NK 细胞、内皮细胞	诱导巨噬细胞合成IL-1和IL-6，形成急性期蛋白，刺激血管生成，诱导细胞凋亡，肿瘤出血性坏死
趋化因子（RANTES、MIP、MCP）	T细胞、内皮细胞	单核细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞的趋化因子（趋化因子）

相对成熟的B淋巴细胞可通过其表面存在免疫球蛋白抗原受体来识别。在肝脏中，8周后开始检测到此类细胞。最初，这些细胞是免疫球蛋白G和M的受体，之后是A的受体。20周后，在脾脏和外周血中已检测到带有受体的细胞。

从第11-12周开始，胎儿B系统细胞自身已证实具有产生抗体的能力。胎儿最早获得形成免疫球蛋白M的能力（从第3个月开始），稍晚获得形成免疫球蛋白B的能力（从第5个月开始）和免疫球蛋白A的能力（从第7个月开始）。胎儿期免疫球蛋白D的合成时间尚未得到充分研究。从第11周开始在肺和肝脏中检测到胎儿自身产生的免疫球蛋白E，从第21周开始在脾脏中检测到。脐带血中发现了许多携带免疫球蛋白E的淋巴细胞，但免疫球蛋白E本身的含量非常低。到孕周第37周，它不超过0.5 IU / ml。 38 周龄时，20% 的新生儿可检测到免疫球蛋白 E，40 周后则为 34%。

一般来说，宫内发育过程中免疫球蛋白的合成非常有限，仅受抗原刺激（例如宫内感染）才能增强。胎儿和新生儿的体液免疫反应与年龄较大的儿童或成人的免疫反应在质和量上均存在显著差异。

同时，在宫内发育期间，一些母体免疫球蛋白会通过胎盘转移给胎儿。其中，免疫球蛋白B具有这种能力。母体免疫球蛋白M仅由于胎盘通透性增加才有可能转移给胎儿。通常，这种情况仅在母亲患有妇科疾病（例如子宫内膜炎）时才会出现。其他类型的母体免疫球蛋白（A、E、D）不会通过胎盘转移。

母体免疫球蛋白B通过胎盘的选择性转运被认为是围产期适应的重要因素。这种转运始于妊娠12周后，并随着妊娠期延长而增强。至关重要的是，婴儿从母亲那里获得多种特异性抗体，包括抗菌和抗病毒抗体，旨在保护其免受母亲接触过的各种病原体的侵害，这些病原体在局部环境中至关重要。免疫球蛋白B2通过胎盘的转运尤其容易。

显然，胎儿免疫球蛋白，甚至孩子的淋巴细胞，有可能逆向转入母亲血液，尽管数量微乎其微，但这会造成母亲对胎儿免疫球蛋白同种抗原产生免疫力的风险。人们认为，这种机制可能在抑制胎儿合成同种抗原的机制形成过程中发挥重要作用。女性的免疫抑制和妊娠期的相互免疫耐受是进化形成的适应性机制，即使母亲和胎儿之间存在抗原差异，也能确保妊娠过程正常进行，并保证婴儿按时出生。

新生儿出生后，血液中T细胞和B细胞的比例波动很大。新生儿外周血中T细胞和B淋巴细胞的含量较高，且随着年龄增长而下降。此外，还应注意更明显的原始细胞转化反应——既有自发的，也有由植物血凝素刺激的。然而，从功能上讲，淋巴细胞的活性较低，一方面是由于妊娠期间从母体转移的物质导致的免疫抑制，另一方面是由于胎儿在宫内缺乏抗原刺激。后一种情况的证据是，曾经或正在遭受宫内感染的新生儿的免疫球蛋白A含量增加，免疫球蛋白M含量则有所增加（但程度较小）。

在选择能够产生针对正常环境因素抗体的克隆体，或主动延长此类反应的过程中，存在着一种非常复杂的分化和“学习”机制。我们可以探讨过敏原耐受性或过敏倾向（特应性素质）形成的围产期方面。宫内对过敏原（过敏原）的耐受性是在过敏原本身的影响下形成的，过敏原很容易穿透胎盘屏障，但主要通过过敏原-抗体免疫复合物的渗透。过敏原和免疫复合物无法产生耐受性，这常常成为宫内致敏的原因。近几十年来，食物过敏的流行日益广泛，宫内致敏的重要性已得到令人信服的证实。

在过敏反应的发展过程中，免疫系统与外界环境中抗原或过敏原的首次“接触”特征可能产生显著的影响。研究表明，在出生后的最初几个小时内，接触与T辅助细胞亚群（Th1或Th2）细胞因子产生的反应链能力相关的抗原，可能对后续过敏素质的发展起决定性作用。在宫内生命末期，Th2的产生占主导地位具有适应性，旨在保护胎盘免受潜在的Th毒性。这种优势可能在出生后持续一段时间。在此期间，人们注意到外部致敏的“开放窗口”现象，以及过敏反应刻板印象的形成。根据初步数据，保护儿童避免接触过敏原或避免竞争性接触包括 Th 辅助细胞群在内的抗原可能成为免疫功能系统“有组织的早期经验”的一个例子，从而最有效地预防过敏性疾病。

也有充分的证据表明，特定过敏原在新生儿出生后的最初几个小时和几天内对其影响至关重要。这种“早期体验”或对过敏原的熟悉，可能在新生儿出生多年后才被发现，并形成具有临床意义的致敏反应。在新生儿早期适应的复杂免疫重建过程中，另一个参与者或适应机制的作用是由进化决定的——这些因素包括新生儿营养的特性、母乳的特殊功能以及出生后最初几个小时的乳汁。