治疗支气管哮喘的局部糖皮质激素疗法

目前，支气管哮喘被认为是支气管的慢性炎症过程，导致支气管高反应性和阻塞。因此，支气管哮喘治疗的主要方向是抗炎（基础）治疗。用于治疗支气管哮喘的抗炎药物包括糖皮质激素（吸入剂型）和肥大细胞稳定剂（英他乐、洛莫达、奈多罗米、泰利德、迪泰克）。

建议使用吸入糖皮质激素进行抗炎治疗作为中度至重度支气管哮喘治疗的第一步，必要时可加用β2-肾上腺素能激动剂。

治疗轻度持续性支气管哮喘患者时，如果间歇使用β-肾上腺素能激动剂没有效果，建议定期使用糖皮质激素吸入剂。

对于严重的皮质类固醇依赖性支气管哮喘，在口服糖皮质激素获得缓解后，建议改用高剂量吸入糖皮质激素。

吸入糖皮质激素是治疗支气管哮喘最重要的步骤，因为吸入糖皮质激素具有积极的局部抗炎作用，而实际上不会产生全身副作用。

吸入性糖皮质激素的抗炎作用机制：

• 该药物对参与炎症的细胞的糖皮质激素受体具有高度亲和力并与这些受体相互作用；
• 由此产生的复合物通过与DNA分子相互作用直接影响基因转录。在这种情况下，负责合成炎症蛋白的mRNA功能受到抑制，并形成新的mRNA分子，负责合成抗炎蛋白（脂皮质素或脂质调节蛋白、中性肽酶等）。新合成的肽直接抑制磷脂酶A2，而磷脂酶A2负责产生促炎性前列腺素、白三烯和血小板聚集因子。

吸入用糖皮质激素有两代：

• 第一代药物：becotide、beclomet、becodisk；
• 第二代药物：布地奈德、氟尼索利德、二丙酸氟替卡松。

第一代吸入性糖皮质激素

二丙酸倍氯米松（beclomet，becotide）是9-α-氯-16-β-甲基泼尼松龙-17,21-二丙酸酯。该药物有以下剂型：

• 每次剂量含 50-100 微克的定量微气雾剂；
• 用于雾化器的悬浮液（1 毫升中含 50 微克）；
• 圆盘形式（100 和 200 mcg 的 becodisks），使用“Diskhyler”圆盘吸入器吸入。

二丙酸倍氯米松是一种“前体药物”。它在包括肺和肝脏在内的多种组织中代谢为活性更高的代谢物单丙酸倍氯米松。

吸入二丙酸倍氯米松后，约30%进入肺部并在那里代谢，约70%沉积于口腔和咽喉，经吞咽后在肝脏中活化为单丙酸倍氯米松。大剂量使用倍氯米松可能会出现全身副作用。

吸入用气雾剂贝可肽（beclomet）适用于长期规律用药。该药物不用于缓解支气管哮喘发作，其疗效仅在开始治疗后数日内显现。先前接受全身性皮质类固醇治疗的患者应在开始使用贝可肽后继续用药一周，然后尝试逐渐减少剂量。

贝可肽的常用治疗剂量为每日400微克，分2-4次单次给药（2-4吸）。对于严重的支气管哮喘病例，每日剂量可增至1000-1500微克，甚至2000微克。此剂量有效，不会引起全身副作用，也不会抑制肾上腺皮质。如需使用大剂量贝可肽，建议使用贝可肽-250（每日2-3次，每次1-2吸）。

该药物的维持剂量为每天200-400微克，分两次使用（早晚）。剂量逐渐减至维持剂量（每3-7天吸入1次）。

使用贝可肽（beclomet）治疗时，药物可能会沉积在口腔黏膜上，从而导致念珠菌病和咽炎。为了预防口腔念珠菌病，贝可肽吸入器使用一种特殊的储雾罐分配器。储雾罐安装在吸入器上，这样沉积在口腔中的药物颗粒就会被滞留在储雾罐内。吸入贝可肽后，建议漱口。使用储雾罐分配器可以增加到达肺部的药物量。

吸入贝可肽可部分替代口服糖皮质激素的剂量，减少对皮质类固醇的依赖（400 mcg贝可肽相当于6 mg泼尼松龙）。

Bekodisk - 每剂含 100 至 200 mcg 的 becotide，为干物质形式，使用特殊吸入器吸入，每日剂量为 800-1200 mcg（即每天 4 次，每次 1-2 次）。

二丙酸倍氯米松有两种剂型：倍氯可特（Beclocort）：咪唑（Mite）和强效（Forte）。倍氯可特咪唑的剂量与倍可肽相同。强效倍氯可特每剂含250微克二丙酸倍氯米松，其药效比倍氯可特咪唑更长，建议每日使用2-3次，每次1-2次。

二丙酸倍氯米松也可作为药物Aldecin使用。该药物用于治疗伴有血管运动性过敏性鼻炎和鼻息肉的支气管哮喘患者。药物包装包含一个可更换的喷嘴，用于经鼻吸入倍氯米松，以及一个用于经口吸入的喷嘴。Aldecin的用法为：每日4次，每次1次（50微克）经鼻吸入；或通过口腔喷嘴经口吸入（每日4次，每次1-2次）。

Ventide是一种复方定量气雾剂，含有糖皮质激素和β2-肾上腺素能激动剂（万托林）。每日吸入3-4次，每次1-2喷。

第二代吸入性糖皮质激素

第二代吸入式糖皮质激素对支气管肺部系统糖皮质激素受体的亲和力更强，被认为比贝可肽更有效，作用时间也更长。

布地奈德（Goracort）-气雾剂（200 剂，每剂 160 微克）- 胶囊中的缓释药物，作用时间约为 12 小时，吸入 2 次，每次 200 微克，在严重的支气管哮喘病例中，每日剂量增加至 1600 微克。

氟尼索利德（Ingacort）可作为吸入气雾剂使用。

每剂气雾剂含氟尼索利德250微克。初始剂量为早晚各吸入2次，相当于氟尼索利德1000微克。如有需要，剂量可增至每日2次，每次吸入4次（每日2000微克）。

吸入氟尼索利德后，仅有39%的给药剂量进入全身血液。同时，超过90%的药物在肺部被吸收，并在肝脏中转化为几乎无活性的代谢物——6β-羟基氟尼索利德。其活性比原药低100倍。

与二丙酸倍氯米松不同，氟尼索利德最初具有生物活性，不会在肺部代谢，每日2000微克剂量不会对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用，且无全身副作用。氟尼索利德的药罐配有专门设计的储雾罐，可促进药物更有效、更深入地渗透到支气管，减少其在口腔中的沉积，从而降低口腔和咽喉并发症（念珠菌病、声音嘶哑、口苦、咳嗽）的发生率。

丙酸氟替卡松（氟利索米特）以定量气雾剂形式提供，每剂含25、50、125或250微克。吸入剂量为100至1000微克，每日2次，具体取决于患者病情严重程度。维持剂量为100-500微克，每日2次。该药物几乎没有全身副作用，是最有效、最安全的吸入性糖皮质激素。

氟替卡松具有较高的局部活性，其对糖皮质激素受体的亲和力比地塞米松高18倍，比布地奈德高3倍。

吸入氟他卡松后，70-80%的药物被吞咽，但吸收量不超过1%。在首次通过肝脏时，药物几乎完全生物转化，形成无活性的代谢物——17-羧酸衍生物。

这三种药物（丙酸倍氯米松、氟尼索利德和丙酸氟替卡松）均能减少哮喘日间和夜间发作次数、拟交感神经药物需求以及复发频率。然而，使用氟替卡松时，上述积极作用更为显著且见效更快，而且几乎没有出现糖皮质激素全身副作用的风险。

对于轻度和中度支气管哮喘，任何吸入性糖皮质激素均可使用，剂量为400-800微克/天。对于病情较为严重、需要高剂量吸入性糖皮质激素（1500-2000微克/天或更高）的病例，应优先考虑丙酸氟替卡松。

吸入糖皮质激素治疗的副作用

1. 可能引发咽炎、喉部肌肉萎缩引起的发音障碍、口腔黏膜念珠菌病。为了预防吸入过程中糖皮质激素颗粒沉积在口腔黏膜引起的这种副作用，应在吸入后漱口并使用斯宾塞。
2. 全身副作用。全身副作用的发生是由于吸入的糖皮质激素被支气管肺系统粘膜、胃肠道部分吸收（部分药物被患者吞咽）并进入血液。

吸入糖皮质激素通过支气管肺系统的吸收取决于支气管炎症程度、气道中糖皮质激素代谢的强度以及吸入过程中进入气道的药物量。

使用大剂量吸入型糖皮质激素（每日超过2000微克贝可肽）时会出现全身副作用，可能表现为库欣综合征、垂体-肾上腺系统抑制、骨形成强度降低以及骨质疏松症。常规治疗剂量的吸入型糖皮质激素不会引起全身副作用。

与贝可肽相比，氟尼索利德（ingocort）和氟卡酮二丙酸酯的全身副作用非常少。

因此，使用吸入型糖皮质激素是治疗支气管哮喘的一种现代而有效的方法，可以减少对口服糖皮质激素以及β-肾上腺素能激动剂的需求。

建议联合使用糖皮质激素和支气管扩张剂吸入，具体方案如下：先吸入拟交感神经药（贝罗泰克、沙丁胺醇），15-20分钟后再吸入糖皮质激素。联合使用吸入性糖皮质激素与另一种吸入性抗炎药（伊曲康唑、泰来达）可使许多患者减少糖皮质激素的治疗剂量。