监测和调查疫苗接种并发症

疫苗接种后并发症监测 (PVO) 是一种持续监测 MIBP 在实际使用条件下安全性的系统。监测的目的还包括确定每种药物在接种疫苗后并发症的性质和发生频率，以及导致疫苗接种后并发症发生的因素。世卫组织认为，对疫苗接种后并发症的调查是增强公众对疫苗接种信心和扩大其覆盖人群的一种手段。

疫苗接种的许多不良反应与疫苗接种无关的病理学相似，这种不加批判的评估使疫苗接种计划失去信誉。但为了识别疫苗接种后的未知并发症，必须考虑到接种后出现的异常病理类型。因此，俄罗斯于2000年因过敏反应而停止使用吸附灭活液体蜱传脑炎疫苗。

世卫组织建议，应首先记录疫苗接种后发生的所有不良事件，并随后分析其与免疫接种的可能关联。所有死亡病例、所有住院病例以及医生或公众怀疑与疫苗接种相关的所有其他情况也应记录在案。监测包括以下几个连续步骤：

• 通过识别使用后的不良事件来监督国产和进口 MIBP 的安全性；
• 流行病学调查及数据分析、调整等措施；
• 最终评估；确定导致疫苗接种后并发症的因素。

疫苗接种并发症的监测工作在区、市、地区、领地和共和国各级，在各类所有制医疗机构开展。有必要确定监测负责人，并让初级保健和医院的医务人员熟悉监测工作，因为患者在接种疫苗后的几天或几周内会向他们求助。指导已接种疫苗的儿童和成人的父母了解在哪些情况下应该寻求帮助至关重要。监测质量的评估需要考虑以下因素：登记的及时性、完整性和准确性；流行病学调查的效率；所采取措施的有效性；以及不良事件是否对疫苗接种的人口覆盖率产生负面影响。

接种疫苗后的并发症包括严重和/或持续的健康问题：

1. 过敏性休克。
2. “严重的全身过敏反应（复发性血管性水肿 - 奎克水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、莱尔综合征、血清病综合征等）。
3. 脑炎。

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监测疫苗接种后的并发症

1. 疫苗相关脊髓灰质炎。
2. 中枢神经系统病变，具有导致残疾的全身或局部残留表现：脑病，浆液性脑膜炎，神经炎，多发性神经炎，以及具有惊厥综合征的临床表现。
3. BCG引起的全身感染、骨炎、骨炎、骨髓炎。
4. 风疹疫苗引起的慢性关节炎。

世界卫生组织建议登记和监测的疫苗接种后不良事件

当地反应：

• 注射部位脓肿：细菌性、无菌性；
• 淋巴结炎，包括化脓性淋巴结炎；
• 严重局部反应：关节外肿胀、疼痛、皮肤发红持续3天以上或需住院治疗。

中枢神经系统不良反应：

• 急性弛缓性麻痹：所有急性弛缓性麻痹，包括VAP、格林-巴利综合征（单纯性面神经麻痹除外）；
• 脑病：癫痫发作，意识障碍持续 6 小时或更长时间和/或行为发生显著变化，持续 1 天或更长时间；
• 接种疫苗后 1-4 周内发生脑炎：与脑病相同的症状 + 脑脊液细胞增多和/或病毒分离；
• 脑膜炎;
• 抽搐：无局灶性体征 - 发热和无发热。

其他不良反应：

• 过敏反应：过敏性休克，过敏反应（喉痉挛，血管性水肿，荨麻疹），皮疹;
• 关节痛：持续性、短暂性；
• 全身性 BCG 感染；
• 发烧：轻度（最高38.5°），重度（最高40.0°）和高热（40.0°以上）；
• 虚脱：突然脸色苍白、肌肉无力、失去意识——第 1 天；
• 骨炎/骨髓炎：BCG治疗后6-16个月；
• 长时间哭闹/尖叫：超过3小时；
• 败血症：病原体从血液中释放；
• 中毒性休克综合征：数小时内发病，24-48小时内致命；
• 接种疫苗后 4 周内出现其他严重和不寻常的疾病，包括在没有其他原因的情况下的所有死亡病例。

疫苗接种后并发症信息需纳入国家统计。确诊疫苗接种后并发症、怀疑疫苗接种后并发症或出现异常反应时，医生（护理人员）有义务为患者提供协助，包括及时住院治疗。医生（护理人员）还必须在专用登记表或传染病登记簿（表格060/u）中指定页码登记该病例（并进行后续说明）。

须登记、调查和向上级国家卫生和流行病学监测部门报告的疾病清单

诊断	接种疫苗后时间：
	DPT、ADS、其他灭活疫苗和MIP	麻疹、腮腺炎和其他活疫苗
注射部位脓肿	最多 7 天
过敏性休克、反应、虚脱	前 12 小时
全身皮疹、渗出性多形性红斑、Quincke水肿、 Lyell综合征、其他严重过敏反应	最多 3 天
血清病综合征	最多 15 天
脑炎、脑病、脑脊髓炎、脊髓炎、神经炎、多发性神经根炎、格林-巴利综合征	最多 10 天	5-30天
浆液性脑膜炎	10-30天
无热性惊厥	最多 7 天	最多 15 天
急性心肌炎、急性肾炎、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、 发育不全性贫血、系统性结缔组织病、关节炎	最多 30 天
猝死及其他 与疫苗接种暂时相关的死亡病例	最多 30 天
疫苗相关脊髓灰质炎：
在接种疫苗	最多 30 天
与接种疫苗的人接触	最多 60 天
卡介苗接种后并发症： 淋巴结炎，包括区域性淋巴结炎、瘢痕疙瘩 、骨炎和其他全身性疾病	1.5年内

所有数据均需录入新生儿（表格097/u）或儿童（表格P2/u）的发育史、儿童病历（表格026/u）、门诊（表格025-87）、住院（表格003-1/u）、紧急医疗服务呼叫卡（表格10/u）或就诊狂犬病患者的病历（表格045/u）以及疫苗接种证明（表格156/u-93）。对于个别无并发症的严重局部反应（水肿、充血>8厘米）和全身反应（体温>40°、热性惊厥），以及轻微的皮肤和呼吸道过敏症状，上级部门不会收到通知。

医生（护理人员）有义务立即将PVO的诊断（疑似）告知医疗机构的主治医生。主治医生应在确诊后6小时内将信息发送至俄罗斯消费者权益保护和公益监督局（Rospotrebnadzor）的城市（区）中心，并确保记录的完整性、准确性和及时性。

俄罗斯消费者权益保护和公民权利保护局地区中心在收到信息当天向俄罗斯联邦主体内的俄罗斯消费者权益保护和公民权利保护局中心发送有关疫苗接种后并发症的紧急通知，并附上使用过程中严重反应发生率高于规定频率的疫苗批号。

如果在使用 MIBP 后发现异常反应（并发症、休克、死亡），俄罗斯联邦组成实体的中心会向俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局发送初步的计划外报告。最终报告应在调查完成后 15 天内提交。每起异常反应病例的调查报告，包括需要住院和不需要住院的病例（第一种病例附有病史副本），都会发送给 LA Tarasevich 国家调查委员会（见下文），该委员会可能还会要求提供医疗文件，如果是致命结果，还会要求提供尸检报告、组织学制剂、组织块和福尔马林档案。当药物的反应原性超过使用说明中规定的限度时，药物批次信息也会发送给国家调查委员会。BCG 后并发症的调查报告也会发送给共和国 BCG 并发症中心和 BCG-M。

疫苗接种后并发症调查

临床分析

每例疑似接种疫苗后出现并发症而需要住院治疗甚至死亡的病例，都必须接受俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局中心主任医师任命的专家委员会的调查。

没有任何特异的症状能够让我们明确地将某个病例诊断为疫苗接种后并发症。所有症状都可能由与疫苗接种同时发生的传染性或非传染性疾病引起，必须使用所有可用的方法进行鉴别。

大多数死亡并非由疫苗接种后并发症引起，而是由一些本可以通过正确诊断治愈的疾病引起的。以下是一些有助于诊断疫苗接种后并发症的临床标准：

• 接种 DPT、ADS 和 ADS-M 后 48 小时内出现体温升高、热性惊厥等一般反应；
• 对活疫苗的反应（接种后最初几小时内出现的速发型过敏反应除外）不能早于麻疹疫苗接种后第4天、12-14天、口服脊髓灰质炎疫苗接种后第36天、腮腺炎疫苗和三环类疫苗接种后第42天出现；
• 脑膜现象是接种腮腺炎疫苗后并发症的特征；
• 脑病不是腮腺炎和脊髓灰质炎疫苗及类毒素的典型症状；DPT 后极少发生脑病，目前排除 DPT 后发生接种后脑炎的可能性；
• 诊断接种后脑炎首先需要排除可能伴随一般脑部症状出现的其他疾病；
• 面神经炎（贝尔氏麻痹症）不是疫苗接种的并发症；
• 速发型过敏反应最迟在任何类型的免疫接种后 24 小时内发生，过敏性休克最迟在 4 小时内发生；
• 肠道、肾脏症状、心脏和呼吸衰竭不是疫苗接种并发症的典型症状；
• 卡他综合征可能是仅对麻疹疫苗接种的特定反应 - 如果它发生在接种疫苗后 5-14 天内；
• 关节痛和关节炎是风疹疫苗接种的唯一特征；
• 卡介苗引起的淋巴结炎最常发生在接种疫苗的一侧，淋巴结通常无痛，淋巴结上方皮肤的颜色通常没有变化。

对于BCG骨炎，典型的发病年龄为6-24个月，很少大于，病变位于骨骺和骨干的边界，局部皮肤温度升高而无充血 - “白色肿瘤”，最近关节肿胀，肢体肌肉萎缩。

可以从病人或其父母那里获得实质性的帮助：关于接种疫苗前的健康状况、最初症状出现的时间和性质及其动态、对以前接种疫苗的反应性质等。

在调查接种疫苗后出现的任何并发症时，应向所宣传疫苗系列的分销机构询问其使用过程中出现的异常反应以及接种疫苗的次数（或已使用的剂量）。还应分析80-100名接种该系列疫苗的患者的就医需求（灭活疫苗需在3天内完成，活病毒疫苗肠外注射需在5-21天内完成）。

在神经系统疾病的进展中，进行IgM抗体的病毒学和血清学检测非常重要，同时应进行双份血清（第1份应尽早进行，第2份应在2-4周后进行），以检测流感病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、6型疱疹病毒、肠道病毒（包括柯萨奇病毒和埃可病毒）、腺病毒以及蜱传脑炎病毒（在春夏季流行区）。进行腰椎穿刺时，还应检测脑脊液（包括沉积物细胞）中的疫苗病毒（用于活疫苗接种）。样本应冷冻或置于冰点融化的温度下送至病毒学实验室。

对于接种腮腺炎疫苗后出现的浆液性脑膜炎或疑似VAP的情况，应特别注意肠道病毒的指征。

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疫苗接种后死亡病例调查

疫苗接种后导致死亡的事件需要进行特别详细的调查，以确定真正的死因。与其他MIBPs的引入一样，疫苗接种可能是导致潜在疾病发作、慢性疾病失代偿以及疫苗接种后急性呼吸道感染（ARI）加重的诱因。

过去常见的“接种后脑炎”诊断从未通过病理检查确诊（除接种含有残留狂犬病毒活固定剂的“费米”狂犬病疫苗后发生的传染性过敏性脑炎病例外）。现代狂犬病疫苗不会导致此类并发症。

在急性呼吸道感染、肠道感染和先天性迟缓性感染的前驱期接种疫苗的儿童，在接种疫苗后可能出现由这些感染（流感病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒甲型和乙型、埃可病毒、沙门氏菌病、脑膜炎球菌血症等）引起的急性中枢神经系统血流动力学紊乱。在免疫缺陷状态、内分泌系统病变（例如，脑胶质母细胞增生症）和中枢神经系统肿瘤（脑干神经胶质瘤和神经胶质瘤病）的背景下，可能出现严重的接种后病变。

疫苗接种后死亡病例的另一个常见诊断是“过敏性休克”，这种诊断也极少能通过反复检查确诊。在成人中，罕见疾病有时会导致死亡，例如心肌瘤，该病导致患者在接种ADS-AM类毒素后的第一天死亡。

截面材料研究

进行尸检

尸检数据分析可以制定进一步调查的计划。多年调查死亡结果的经验表明，组织学检查是做出诊断和确定死因的主要方法。因此，组织学检查材料的收集应尽可能完整，包括通常不用于显微镜检查的器官（内分泌系统器官、骨髓、淋巴结（包括注射部位的区域淋巴结）、扁桃体、注射部位的皮肤和皮下组织及其邻近肌肉、消化器官的所有部分（包括阑尾）、中枢神经系统的主要部分（包括第三脑室的室管膜和脉络丛、侧脑室的中央部分和下角）；后者在调查与麻疹和腮腺炎疫苗接种相关的病例时尤其重要，以排除这些感染所特有的室管膜炎和丛炎。

检查器官是否存在病毒抗原

感染	研究机构
流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RS病毒	肺、支气管、气管旁和支气管周围淋巴结、软脑膜
柯萨奇B	心肌（左心室、乳头肌）、脑、横膈膜、小肠、肝脏
柯萨奇病毒A	脑组织、软脑膜
疱疹I型	心肌、肝脏、脑
麻疹	气管、支气管、肺、中枢神经系统、软脑膜
腮腺炎	气管、支气管、肺、软脑膜、脑、脑室室管膜
蜱传脑炎	大脑和脊髓
脊髓灰质炎	脊髓
乙型肝炎	肝
狂犬病	阿蒙角、脑干
ECHO-病毒	心肌、肝脏、脑

组织学检查

固定。最佳碎片尺寸为1.5 x 1.5厘米，固定剂为10%福尔马林溶液。脑和脊髓分别固定，碎片体积与固定剂用量的比例不低于1:2。送往拉脱维亚塔拉塞维奇州立心脏病学和外科研究所进行重复检查的器官固定碎片应编号并标记，并在随附文件中注明器官的数量和类型。

组织学标本的制备。石蜡或火棉胶切片用苏木精和伊红染色；对于中枢神经系统病变，还根据尼氏染色法进行染色；必要时可使用其他方法。

病毒学检测（ELISA）。免疫荧光检测（ELISA）是在尸检后立即取未固定的器官碎片进行。ELISA试剂盒是将器官印迹或涂片置于干净、脱脂的载玻片上。组织中存在病毒抗原提示可能存在感染；ELISA结果会与病理形态学数据进行比较，以做出最终诊断。如有可能，还会取样进行PCR或其他可用方法的检测。

为了进行狂犬病的鉴别诊断，还需要检查阿蒙角、三叉神经节（位于颞骨锥体硬脑膜下）和颌下腺等组织。样本的固定和处理方法详见特殊说明。快速ELISA诊断是强制性的：狂犬病毒抗原可通过直接和间接染色法检测，最好使用冷冻切片。该抗原在神经元的细胞质中以及沿着传导通路的细胞外检测到。在其他细胞成分中，例如神经胶质细胞、血管等，则不发光。

尸检科室负责对标本的组织学检查、诊断和危象准备工作进行评估。尸检报告副本、组织学和病毒学检查结果、福尔马林存档、石蜡块以及完成的组织学标本将送至俄罗斯塔拉塞维奇国立心脏病科学研究所，该研究所将研究结论送至进行尸检的机构和俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局。

索赔系列的控制

该批次 MIBP 是否继续使用或重复控制的决定由拉脱维亚塔拉塞维奇州国家医药和生物制品监察局做出。为控制引起疫苗接种并发症的批次药品，以下药品被送交国家医药和生物制品监察局：灭活疫苗和类毒素 - 50 安瓿；麻疹和腮腺炎疫苗 - 120 安瓿；脊髓灰质炎疫苗 - 4 瓶；狂犬病疫苗 - 40 安瓿，卡介苗 - 60 安瓿；结核菌素 - 10-20 安瓿；抗破伤风、抗白喉和其他血清 - 30 毫升。

调查材料的最终结论

俄罗斯联邦消费者权益保护和公民权利保护监督局（Rospotrebnadzor）负责登记疫苗接种并发症、审查材料、索取缺失数据以及向俄罗斯消费者权益保护和公民权利保护监督局（Rospotrebnadzor）提交PVO汇总数据。俄罗斯联邦消费者权益保护和公民权利保护监督局（Rospotrebnadzor）的疫苗接种并发症审查委员会将对每例需要住院治疗或死亡的病例做出最终结论。俄罗斯联邦消费者权益保护和公民权利保护监督局（Rospotrebnadzor）的所有材料均须在审查结束后15天内提交给该委员会，无论该病例是否与疫苗接种有关。Rospotrebnadzor将委员会的结论提交给联邦人口社会保障局，如果是外国药品，则提交给相关药品公司的驻地办事处。