急性药物性肝炎

仅有一小部分服用药物的患者会出现急性药物性肝炎，通常在开始治疗后约一周发生。发生急性药物性肝炎的可能性通常无法预测。它与剂量无关，但会随着反复用药而增加。

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异烟肼

在2231名因结核菌素试验阳性而被开具异烟肼处方的健康员工中，有19人报告出现严重肝损伤。肝损伤症状在服药后6个月内出现；13名患者出现黄疸，2名患者死亡。

异烟肼经乙酰化后转化为肼，肼在裂解酶的作用下形成强乙酰化物质，导致肝脏坏死。

异烟肼与酶诱导剂（例如利福平）、酒精、麻醉剂和扑热息痛同时服用时，其毒性作用会增强。异烟肼与吡嗪酰胺合用时，死亡率会显著升高。同时，PAS 会减缓酶的合成，这或许可以解释 PAS 与异烟肼合用治疗结核病的相对安全性。

在乙酰化速度较慢的人群中，N-乙酰转移酶的活性降低或缺失。乙酰化能力如何影响异烟肼的肝毒性尚不清楚，但已确定在日本，“快速”乙酰化能力的人对异烟肼更敏感。

肝损伤可能在免疫机制的参与下发生。然而，很少观察到过敏症状，亚临床肝损伤的发生率很高，为12%至20%。

在治疗的前8周内，转氨酶活性常会升高。通常无症状，即使继续服用异烟肼，其活性也会随之降低。然而，应在治疗开始前和治疗开始后4周检测转氨酶活性。如果转氨酶活性升高，则应每隔1周重复检测一次。如果转氨酶活性持续升高，则应停药。

临床表现

重症肝炎多发于50岁以上人群，尤其是女性。治疗2-3个月后，可能出现非特异性症状：食欲减退、体重下降。1-4周后出现黄疸。

停药后，肝炎通常会很快消退，但如果出现黄疸，死亡率可达10%。

如果在出现临床症状或转氨酶升高后继续用药，肝炎的严重程度会显著增加。如果治疗开始后超过2个月，肝炎会更加严重。营养不良和酗酒会加重肝损害。

肝活检显示急性肝炎。继续用药会促使急性肝炎转为慢性肝炎。停药似乎可以阻止病变进一步进展。

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利福平

利福平通常与异烟肼联合使用。利福平本身可引起轻度肝炎，但通常是作为一般过敏反应的表现出现。

甲基多巴

在使用甲基多巴治疗期间，5%的病例报告转氨酶活性升高，即使继续用药，这种升高通常也会消失。这种升高可能是由于代谢物的作用，因为甲基多巴可以在人体微粒体中转化为强效的芳化剂。

此外，药物肝毒性的免疫机制可能与代谢物的激活和特异性抗体的产生有关。

这种病变在服用甲基多巴超过1-4周的绝经后女性中更常见。肝炎通常在治疗的前3个月内出现。肝炎发作前可能出现短期发热。肝活检显示桥接和多叶坏死。急性期可能导致死亡，但停药后病情通常会好转。

其他抗高血压药物

其他抗高血压药物（例如异喹啉）的代谢受细胞色素P450-II-D6基因多态性决定。美托洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、醋丁洛尔和肼屈嗪衍生物的肝毒性已得到证实。

依那普利（一种血管紧张素转换酶抑制剂）可引起嗜酸性粒细胞增多症性肝炎。维拉帕米也可能引起类似急性肝炎的反应。

氟烷

氟烷引起的肝损伤非常罕见，并且要么是轻微的，仅表现为转氨酶活性增加，要么是暴发性的（通常发生在已经接触过氟烷的患者中）。

机制

低氧血症会增加还原反应产物的肝毒性。氧化反应产物也具有活性。活性代谢物会导致脂质过氧化，并使药物代谢所需的酶失活。

氟烷在脂肪组织中蓄积并缓慢排泄；氟烷肝炎通常在肥胖的情况下发生。

考虑到氟烷肝炎的发生发展通常是由于反复用药，以及发热的性质，以及某些病例中嗜酸性粒细胞增多和皮疹的出现，可以推测免疫机制的参与。在氟烷肝炎患者血清中可检测到针对肝微粒体蛋白的特异性抗体，这些抗体与氟烷代谢物结合。

在患者及其家属中观察到淋巴细胞毒性增强。暴发性肝炎极为罕见，这表明易感人群可能通过一种不寻常的机制对药物进行生物转化，和/或对极性氟烷代谢物产生病理组织反应。

临床表现

反复接受氟烷麻醉的患者罹患氟烷肝炎的几率显著升高。肥胖老年女性尤其容易罹患氟烷肝炎。儿童也有可能出现肝损伤。

如果首次使用氟烷时出现毒性反应，则最早在手术后 7 天（8 至 13 天）会出现发热，通常伴有寒战，并伴有不适、非特异性消化不良症状和右上腹疼痛。如果使用多次氟烷麻醉，则在手术后第 1-11 天会出现体温升高。发热后不久就会出现黄疸，通常在首次使用氟烷后 10-28 天，如果重复使用氟烷麻醉，则为 3-17 天。发热和出现黄疸之间的时间间隔约为 1 周，具有诊断价值，可以排除其他原因引起的术后黄疸。

白细胞计数通常正常，偶尔嗜酸性粒细胞增多。血清胆红素水平可能非常高，尤其是在致命病例中，但40%的患者胆红素水平不超过170 μmol/L（10 mg%）。氟烷肝炎也可能不伴有黄疸。转氨酶活性与病毒性肝炎相似。血清碱性磷酸酶活性有时可能显著升高。黄疸患者死亡率显著增加。一项研究发现，310例氟烷肝炎患者中有139例（46%）死亡。如果出现昏迷且IIb水平显著升高，则几乎没有康复的机会。

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肝脏变化

肝脏改变可能与急性病毒性肝炎的特征性改变并无区别。根据肝窦内白细胞浸润、肉芽肿及脂肪改变，可怀疑药物性病因。坏死可为亚大面积融合性坏死，或为大面积坏死。

此外，在第一周内，肝脏损伤的模式可能与代谢物的直接损伤一致，3区肝细胞大量坏死，覆盖每个腺泡的三分之二或更多。

首次使用氟烷麻醉后，即使出现轻微反应，也不允许再次使用氟烷。在施用任何其他麻醉剂之前，应仔细分析患者的病史。

重复使用氟烷麻醉的时间间隔不得早于首次使用后6个月。如果在此之前需要进行手术，则应使用其他麻醉剂。

恩氟烷和异氟烷的代谢程度远低于卤烷，且其在血液中的溶解度低，导致其在呼出气体中快速排泄。因此，产生的毒性代谢物较少。然而，反复使用异氟烷会导致FPN（非侵入性神经性皮炎）。虽然已有使用恩氟烷后出现肝损伤的病例报道，但此类病例仍然极为罕见。尽管恩氟烷价格昂贵，但其优于卤烷，且不应短时间使用。卤烷肝炎后，体内仍残留有能够“识别”恩氟烷代谢物的抗体。因此，在反复麻醉期间用恩氟烷替代卤烷并不会降低有肝损伤倾向患者的肝损伤风险。

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酮康唑（尼唑拉）

酮康唑治疗期间出现临床显著的肝脏反应非常罕见。然而，服用该药的患者中，5%-10%会出现可逆性的转氨酶活性升高。

该病变主要见于老年患者（平均年龄57.9岁），女性患者更常见，治疗时间通常超过4周；服药时间少于10天不会引起毒性反应。组织学检查常发现胆汁淤积，可导致死亡。

该反应具有特异性，但并非免疫介导，因为很少出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多或肉芽肿。已报告两例患者因大面积肝坏死（主要发生在3区腺泡）而死亡。

肝毒性也可能是较现代的抗真菌药物氟康唑和伊曲康唑的特征。

细胞毒药物

这些药物的肝毒性和VOB已在上文讨论过。

氟他胺是一种用于治疗前列腺癌的抗雄激素药物，可引起肝炎和胆汁淤积性黄疸。

环丙孕酮和依托泊苷可引起急性肝炎。

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影响神经系统的药物

他克林是一种用于治疗阿尔茨海默病的药物，会导致高达13%的患者患上肝炎。一半患者通常在治疗后的前3个月内出现转氨酶活性升高。临床症状罕见。

停药后转氨酶活性会下降，恢复用药后通常不会超过正常值，这提示肝脏可能对他克林产生适应性。目前尚无因该药物肝毒性作用导致死亡的病例报道；然而，在他克林治疗的前3个月应监测转氨酶活性。

匹莫林是一种用于儿童的中枢神经系统兴奋剂，它会导致急性肝炎（可能是由于其代谢物引起），并可能致命。

双硫仑用于治疗慢性酒精中毒，会导致急性肝炎，有时甚至致命。

格拉非宁。该止痛药的肝脏反应通常在开始治疗后2周至4个月内出现。临床上，其反应类似于辛可芬。在12例格拉非宁出现毒性反应的患者中，有5例死亡。

氯氮平：这种用于治疗精神分裂症的药物可导致FP。

缓释烟酸制剂（烟酸）

缓释烟酸制剂（与结晶形式不同）可能有肝毒性作用。

以 2-4 毫克/天的剂量开始治疗后 1-4 周会出现毒性反应，表现为精神病，并可能致命。

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急性药物性肝炎的症状

黄疸前期，患者会出现急性肝炎中常见的非特异性胃肠道损害症状。随后出现黄疸，并伴有大便变色、尿液呈深色，以及肝脏肿大和疼痛。生化检查显示肝酶活性升高，提示存在肝细胞溶解。血清γ球蛋白水平升高。

恢复期患者血清胆红素水平从第2-3周开始下降。病情恶化时，肝脏萎缩，患者最终死于肝衰竭。确诊患者的死亡率较高，高于散发性病毒性肝炎患者。如果发展为肝昏迷前期或昏迷，死亡率可达70%。

肝脏的组织学改变可能与急性病毒性肝炎的组织学改变并无明显差异。中度活动性时，可见斑块状坏死，坏死区域不断扩大，并可弥漫性覆盖整个肝脏，最终导致肝脏塌陷。常出现桥状坏死；炎症浸润程度不一。有时随后会发展为慢性肝炎。

这种肝损伤的机制可能是药物毒性代谢物的直接损伤作用，也可能是药物毒性代谢物的间接作用，即这些代谢物作为半抗原与细胞蛋白结合，对肝脏造成免疫损伤。

药物性肝炎可由多种药物引起。有时，药物的这种特性是在药物上市后才被发现的。具体药物信息可在专门的手册中找到。异烟肼、甲基多巴和氟烷的毒性反应已被详细描述，尽管这些毒性反应也可能与其他药物同时发生。每种药物都可能引起多种类型的反应，并且可能同时出现急性肝炎、胆汁淤积和过敏反应等症状。

反应通常很严重，尤其是在持续用药的情况下。如果出现FPN，可能需要肝移植。皮质类固醇的有效性尚未得到证实。

急性药物性肝炎在老年女性中尤其常见，但在儿童中却很少见。