如何治疗急性粒细胞白血病？

急性髓系白血病的总体治疗策略

在现代血液学中，包括急性髓细胞白血病在内的白血病治疗必须在专科医院按照严格的治疗方案进行。该方案（方案）包含诊断所需的一系列检查以及严格的实施时间表。完成诊断阶段后，患者将接受方案规定的治疗，并严格遵守治疗方案中各项治疗的时间和顺序。目前，全球已有多个领先的研究小组开展多中心研究，分析儿童急性髓细胞白血病的诊断和治疗。这些研究团体包括美国儿童癌症研究组（CCG）和儿科肿瘤研究组（POG）、英国医学研究理事会（MRC）、德国柏林-法兰克福-明斯特大学（BFM）、日本儿童癌症和白血病研究组（CCLG）、法国儿童急性髓系白血病研究组（LAME）、意大利意大利儿科肿瘤学会（AIEOP）等。他们的研究成果是现代儿童急性髓系白血病诊断、预后和治疗的主要知识来源。

治疗的主要目标是根除白血病克隆并随后恢复正常造血。

第一阶段是诱导缓解。对于预后而言，评估诱导疗程后的治疗敏感性至关重要。根据大多数方案，最终评估是在两个疗程后进行的。

缓解后治疗应至少包含三个阶段。这可以是单纯化疗，也可以是化疗后进行自体或异基因造血干细胞移植。一些治疗方案包括维持治疗。一个重要的环节是通过鞘内注射细胞抑制剂、全身大剂量治疗以及有时进行颅脑照射来预防和治疗中枢神经系统病变。急性髓系白血病鞘内治疗的主要药物是阿糖胞苷；一些方案还会额外使用泼尼松龙和甲氨蝶呤。

急性髓系白血病的现代治疗应因人而异，即根据风险人群采用不同的治疗强度（因此毒性也不同）。此外，治疗应尽可能具有针对性。

诱导治疗

急性髓系白血病的细胞毒性治疗会导致短暂但严重的骨髓抑制，并伴有较高的感染和出血并发症风险。对急性髓系白血病有效的细胞抑制剂药物谱相当有限。基本药物包括阿糖胞苷、蒽环类药物（柔红霉素、米托蒽醌、伊达比星）、依托泊苷和硫鸟嘌呤。

急性髓系白血病的诱导缓解通常采用七天疗程。在这七天中，患者接受阿糖胞苷（剂量为100-200毫克/（平方米^·天））治疗，并联合柔红霉素（剂量为45-60毫克/（平方米^·天））治疗三天。大多数方案都基于这种经典的“7 + 3”方案，其中可添加硫鸟嘌呤、依托泊苷或其他药物。采用此类治疗方案，90%的患者可获得缓解。

1989年至1993年，CCG对589名急性髓系白血病患儿进行了一项研究。该研究显示了强化定时方案中诱导治疗的优势。该方案的本质是患者接受诱导治疗，该治疗由两个相同的4天疗程组成，疗程间隔6天。每个疗程包括阿糖胞苷、柔红霉素、依托泊苷和硫鸟嘌呤。无论造血指标如何，都需要严格按照固定的间隔重复治疗，这是因为在第一个疗程中未处于有丝分裂期的白血病细胞将在第二个疗程开始时进入有丝分裂期，并受到化疗药物的细胞毒性作用。强化定时方案的优势在于，与接受标准方案相同治疗的患者相比，EFSc可靠地提高了27%，达到42%。 CCG 现已公布了使用伊达比星进行强化定时诱导的初步研究数据，显示了该药物在儿童诱导治疗中的益处。

MRC 团队在 AML-9 研究（1986 年）中展示了延长诱导治疗的优势（将柔红霉素、阿糖胞苷和硫鸟嘌呤的 5 天诱导治疗与 10 天诱导治疗进行了比较）。尽管延长治疗组的毒性死亡率更高（21% vs 16%），但获得缓解的比例更高。该组的下一项研究——AML-10——纳入了 341 名儿童。AML-10 的诱导治疗以标准剂量的阿糖胞苷和柔红霉素为基础，并根据随机分组添加 T 药物——依托泊苷或硫鸟嘌呤。 AML-12（本研究纳入529名儿童）的诱导治疗方案为ADE（阿糖胞苷+柔红霉素+依托泊苷），另一随机分组的诱导治疗方案为AME（阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷）。两项研究的缓解率均为92%，诱导治疗和耐药性急性髓系白血病的死亡率均为4%。AML-12方案（ADE和AME）两组的缓解率几乎相同，分别为90%和92%。20世纪90年代初，急性髓系白血病的无病生存率（DFS）从30%上升至50%；自1995年（AML-12方案）以来，这一数字一直保持在66%。

根据 LAME 研究组方案进行诱导治疗，包括标准剂量的阿糖胞苷和米托蒽醌（总剂量 60 mg/m2 ^），90% 的患者获得缓解。

在俄罗斯，BFM组方案最为知名。直到1993年，诱导治疗均由ADE（阿糖胞苷+柔红霉素+依托泊苷）组成。根据AML-BFM-93方案（该研究纳入了471名儿童），一个随机组的诱导治疗相同——ADE，另一个组的诱导治疗由阿糖胞苷、依托泊苷和伊达比星组成。所有患者的缓解率为82.2%。结果表明，在诱导治疗开始后第15天，伊达比星的引入显著增加了患者的原始细胞减少，但这并未影响两组的缓解率和无病生存率（DFS）。

诱导后治疗

大多数缓解后治疗方案包含两个或多个疗程的细胞抑制剂。通常，至少一个疗程的联合化疗基于大剂量阿糖胞苷（单次给药1-3 g/m2 ^）。其他药物包括依托泊苷和/或蒽环类药物（伊达比星或米托蒽醌）。

最成功的方案包括三个缓解后化疗区块，其中一些采用强化定时方案和/或使用高剂量的阿糖胞苷。

造血干细胞移植

急性髓细胞白血病的现代疗法涉及针对特定类别患者的造血干细胞移植 (HSCT)。移植有两种截然不同的类型：同种异体移植和自体移植。

异基因造血干细胞移植是一种有效但毒性较大的抗白血病治疗方法。异基因造血干细胞移植的抗白血病作用源于消融性化疗的预处理以及“移植物抗白血病”（移植物抗宿主综合征的反面）的免疫学效应。自1990年以来，在接受基于阿糖胞苷和蒽环类药物的标准诱导缓解治疗、巩固治疗以及在有HLA相合供体的情况下接受异基因造血干细胞移植的儿童中，治疗效果有所改善。异基因造血干细胞移植是预防复发的最有效方法，然而，在急性髓系白血病的首次缓解期，该方法仅适用于高危患者。

与异基因移植相比，自体移植在预防复发方面的作用并不那么明显。

急性早幼粒细胞白血病的治疗

根据欧洲骨髓疾病协会（EAB）的说法，M型急性髓系白血病是一种特殊类型的急性髓系白血病。该病在世界各地均有发现，但在某些地区尤为常见。在美国和欧洲，急性早幼粒细胞白血病占所有急性髓系白血病病例的10-15%，而在中国约占三分之一，在拉丁美洲则高达46%。急性早幼粒细胞白血病的发病机制和诊断体征的主要环节是t(15; 17) (q22; ql2)易位与PML-RARa嵌合基因的形成。临床表现以凝血病为主（弥漫性血管内凝血和纤溶亢进的发生率相同），且在化疗期间可能加重，导致治疗初期出血综合征的死亡率高达20%。不利的预后因素包括初始白细胞增多症（白细胞数量超过 10x10 ⁹ /l）和白血病早幼粒细胞上 CD56 的表达。

在过去的20年中，急性早幼粒细胞白血病患者的预后已从“极有可能致命”转变为“极有可能康复”。全反式维甲酸 (ATRA) 的引入对这一变化做出了最大的贡献。ATRA 是一种特异性分化药物，可抑制PML-RARa转录，阻断白血病生成途径，并在体内和体外启动非典型早幼粒细胞向粒细胞的成熟。使用 ATRA 进行诱导治疗可使80%-90%的原发性急性早幼粒细胞白血病患者获得缓解。ATRA 可消除凝血病的症状，并且不会引起造血系统发育不全，从而降低了治疗早期发生出血和脓毒症的可能性。ATRA 的标准剂量为45毫克/（平方米^·天）。已证明可以在不影响疗效的情况下降低药物剂量。

大多数患者通过 ATRA 单药治疗可达到缓解，但如果不联合其他治疗，病情几乎总会在最初六个月内复发。最佳策略是将 ATRA 与诱导化疗相结合。研究表明，全反式维甲酸联合蒽环类药物诱导治疗、数个疗程的以蒽环类药物为基础的巩固治疗以及联合或不联合 ATRA 的小剂量维持治疗，可在成人患者中实现 5 年 75-85% 的 EFS。与序贯用药相比，同时使用 ATRA 进行诱导治疗和化疗可实现更高的无复发生存率。维持治疗也能降低复发的可能性，增加诱导治疗中蒽环类药物的剂量和巩固治疗中 ATRA 的剂量可改善高危患者的治疗结果。

关于儿童急性早幼粒细胞白血病治疗效果的研究结果尚未发表，但该病的性质和治疗原则在所有年龄组中都是相同的。

急性髓细胞白血病的预后如何？

目前对急性髓系白血病预后的理解如下：“预后良好”组，5年生存率达70%以上，复发率低于25%；“预后中等”组，生存率为40-50%，50%的患者会出现复发；“预后不良”组的特点是复发率高（超过70%），5年生存率低——低于25%。