破坏激素的作用机制

组织对特定激素反应的变化可能与异常激素分子的产生有关，即缺乏对激素刺激作出反应的受体或酶。一些临床形式的内分泌疾病已被证实，其中激素-受体相互作用的改变是病理学原因（例如脂肪萎缩性糖尿病、某些形式的胰岛素抵抗、睾丸女性化、神经源性尿崩症）。

任何激素作用的共同特点是对靶细胞的影响进行级联放大；调节已有反应的速度，而不是启动新的反应；神经调节的影响（快——从一毫秒到一秒）能够相对长期（从一分钟到一天）地保存。

对于所有激素而言，其作用的初始阶段都是与特定的细胞受体结合，进而引发一系列级联反应，导致多种酶的数量或活性发生变化，最终形成细胞的生理反应。所有激素受体都是与激素以非共价键结合的蛋白质。由于任何试图详细阐述这一问题的尝试都需要全面涵盖生物化学和分子生物学的基本原理，因此本文仅对相关问题进行简要概述。

首先，应该指出的是，激素不仅能够通过对细胞活动的特殊影响来影响单个细胞群（组织和器官）的功能，而且还能够以更普遍的方式刺激细胞数量的增加（通常称为营养效应），以及改变器官的血流量（例如，促肾上腺皮质激素 - ACTH不仅刺激肾上腺皮质细胞的生物合成和分泌活动，而且还增加类固醇产生腺体的血流量）。

在单个细胞水平上，激素通常控制细胞代谢反应中的一个或多个限速步骤。这种控制几乎总是涉及增加特定蛋白酶的合成或激活。这种影响的具体机制取决于激素的化学性质。

亲水性激素（肽或胺）被认为无法穿透细胞。它们仅与位于细胞膜外表面的受体接触。尽管近年来已获得肽类激素（尤其是胰岛素）“内化”的确凿证据，但该过程与激素效应诱导之间的联系仍不清楚。激素与受体结合会引发一系列膜内过程，导致位于细胞膜内表面的腺苷酸环化酶的活性催化单元断裂。在镁离子存在下，该活性酶将三磷酸腺苷 (ATP) 转化为环磷酸腺苷 (cAMP)。后者激活细胞胞质中一种或多种 cAMP 依赖性蛋白激酶，促进多种酶的磷酸化，导致其活化或（有时）失活，还可以改变其他特定蛋白质（例如结构蛋白和膜蛋白）的结构和性质，从而增强核糖体水平的蛋白质合成，改变跨膜转移过程等，即体现激素的细胞效应。cAMP 在这一级联反应中起着关键作用，其在细胞内的水平决定了正在形成的效应的强度。破坏细胞内 cAMP 的酶，即将其转化为无活性化合物（5'-AMP），是磷酸二酯酶。上述方案是所谓第二信使概念的本质，该概念由 EV Sutherland 等人于 1961 年首次提出，基于对激素对肝细胞糖原分解影响的分析。第一信使被认为是激素本身，它从细胞外部接近细胞。某些化合物的作用也可能与细胞内cAMP水平降低有关（通过抑制腺苷酸环化酶活性或增加磷酸二酯酶活性）。需要强调的是，cAMP并非迄今为止已知的唯一第二信使。其他环状核苷酸，例如环磷酸鸟苷（cGMP）、钙离子、磷脂酰肌醇代谢物，以及激素作用于细胞膜磷脂时可能形成的前列腺素，也可以发挥这种作用。无论如何，第二信使最重要的作用机制是细胞内蛋白质的磷酸化。

亲脂性激素（类固醇和甲状腺激素）的作用机制推测存在另一种，其受体并非位于细胞表面，而是位于细胞内部。尽管这些激素进入细胞的途径目前仍存在争议，但经典的机制是基于它们作为亲脂性化合物的自由渗透。然而，类固醇和甲状腺激素进入细胞后，会以不同的方式到达其作用目标——细胞核。类固醇与胞浆蛋白（受体）相互作用，形成的复合物——类固醇受体——被转运至细胞核，并在那里可逆地与DNA结合，充当基因激活剂并改变转录过程。结果，特定的mRNA出现，它离开细胞核，并在核糖体上合成特定的蛋白质和酶（翻译）。进入细胞的甲状腺激素表现不同，它们直接与细胞核染色质结合，而细胞质结合不仅不会促进，甚至会阻碍这些激素与细胞核的相互作用。近年来，有数据表明，类固醇和甲状腺激素的细胞作用机制在本质上具有相似性，而它们之间所描述的差异可能与研究方法上的错误有关。

还特别关注了一种特定钙结合蛋白（钙调蛋白）在激素作用后调节细胞代谢的可能作用。细胞内钙离子的浓度调节许多细胞功能，包括环核苷酸自身的代谢、细胞及其各个细胞器的移动性、胞吐和胞吐作用、轴突流动以及神经递质的释放。几乎所有细胞的细胞质中都存在钙调蛋白，这表明它在调节许多细胞活动中发挥着重要作用。现有数据表明，钙调蛋白可能作为钙离子受体发挥作用，即后者只有与钙调蛋白（或类似蛋白质）结合后才能获得生理活性。

激素抵抗取决于激素-受体复合物的状态或其受体后作用途径。细胞对激素的抵抗可能是由于细胞膜受体的变化或与细胞内蛋白质的连接中断引起的。这些疾病是由异常受体和酶的形成引起的（通常是先天性病变）。获得性抵抗与受体抗体的产生有关。单个器官可能对甲状腺激素产生选择性抵抗。例如，垂体选择性抵抗会导致甲状腺功能亢进和甲状腺肿，并在手术治疗后复发。可的松抵抗最早由 ASM Vingerhoeds 等人于 1976 年描述。尽管血液中皮质醇含量升高，但患者没有伊森科-库欣病的症状，而是观察到高血压和低钾血症。

罕见遗传性疾病包括假性甲状旁腺功能减退症，临床表现为甲状旁腺功能不全（手足搐搦症、低钙血症、高磷血症），血液中甲状旁腺激素水平升高或正常。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制中的重要环节之一。这一过程基于胰岛素与受体结合的中断以及信号经膜传递到细胞内的障碍。胰岛素受体激酶在此过程中起着重要作用。

胰岛素抵抗是由于组织对葡萄糖的吸收减少，从而导致高血糖，最终导致高胰岛素血症。胰岛素水平升高会增加外周组织对葡萄糖的吸收，减少肝脏的葡萄糖生成，从而使血糖水平恢复正常。当胰腺β细胞功能下降时，葡萄糖耐受性受损，从而引发糖尿病。

近年来，胰岛素抵抗与高脂血症和动脉高血压的结合已得到证实，这不仅是糖尿病的重要发病因素，也是动脉粥样硬化、高血压、肥胖症等许多其他疾病的重要发病因素。这一观点由Y. Reaven（《糖尿病》1988年第37卷第1595-1607页）首次提出，他将此种症状复合代谢综合征称为“X”。

组织中复杂的内分泌代谢紊乱可能取决于局部过程。

细胞激素和神经递质最初作为组织因子发挥作用，它们刺激细胞生长、促进细胞在空间中的运动，并增强或减缓体内某些生化和生理过程。只有在内分泌腺形成后，精细的激素调节才得以出现。许多哺乳动物激素也属于组织因子。例如，胰岛素和胰高血糖素作为组织因子作用于胰岛内的细胞。因此，激素调节系统在特定条件下在生命过程中起主导作用，以维持体内正常的体内平衡。

1968年，英国著名病理学家和组织化学家E. Pearce提出了一个理论，认为人体内存在一个专门的、高度组织化的神经内分泌细胞系统，其主要特性是其组成细胞能够产生生物胺和多肽激素（APUD系统）。APUD系统中的细胞被称为APUD细胞。根据其功能性质，该系统的生物活性物质可分为两类：执行严格定义的特定功能的化合物（胰岛素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、褪黑激素等）；以及具有多种功能的化合物（血清素、儿茶酚胺等）。

这些物质几乎在所有器官中都会产生。乳细胞在组织层面发挥稳态调节器的作用，并控制代谢过程。因此，如果出现病变（某些器官出现乳细胞瘤），就会出现内分泌疾病的症状，这与激素分泌情况相对应。乳细胞瘤的诊断相当困难，通常依赖于测定血液中的激素含量。

测量血液和尿液中的激素浓度是评估内分泌功能的最重要手段。在某些情况下，尿液检测更为实用，但血液中的激素水平更准确地反映了其分泌速率。测定激素的方法包括生物法、化学法和饱和法。生物法通常劳动密集且特异性低。许多化学方法也存在同样的缺点。最广泛使用的饱和法是基于标记激素与载体蛋白、受体或抗体的特定键被分析样品中所含的天然激素取代。然而，这种测定仅反映激素的物理化学或抗原特性，而不能反映其生物活性，而且两者并不总是一致的。在某些情况下，激素测定是在特定负荷下进行的，这使我们能够评估特定腺体的储备能力或反馈机制的完整性。研究激素的先决条件是了解其分泌的生理节律。激素含量评估的一个重要原则是同时测定调节参数（例如胰岛素和血糖）。在其他情况下，激素水平会与其生理调节剂的含量进行比较（例如，测定甲状腺素和促甲状腺激素 - TSH）。这有助于对密切相关的病理状况（原发性和继发性甲状腺功能减退症）进行鉴别诊断。

现代诊断方法不仅可以识别内分泌疾病，而且可以确定其发病机制的主要环节，从而确定内分泌病理形成的起源。

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