干扰素与多发性硬化症

干扰素治疗多发性硬化症的初步试验始于20世纪80年代初。干扰素最初由Isaacs和Lindemann于1957年描述，是一种可保护细胞免受病毒感染的可溶性物质。后来发现干扰素具有抗增殖和免疫调节作用，并可作为有效的抗肿瘤药物。干扰素分为I型，包括INFa（15种亚型）和INFb*（1种亚型），以及II型，包括INFu。此外，还有两种类型的干扰素：INF-θ和INF-ω。I型干扰素具有相似的结构和功能特征，并具有共同的受体。II型干扰素的结构不同，并且与不同的受体相互作用。然而，它们的生物学作用机制相似。干扰素与细胞表面受体结合，激活一类名为STAT蛋白（信号转导和转录激活因子）的转录因子家族。STAT蛋白与DNA结合蛋白形成复合物，通过复合物转位至细胞核内，调节干扰素刺激基因（ISG）的转录。I型和II型干扰素对参与STAT蛋白酪氨酸依赖性磷酸化的蛋白的激活方式不同，这可能决定了其作用的特异性。

I型干扰素。INFa和INFb*是由166个氨基酸组成的糖蛋白，其中34%的氨基酸序列重合。它们的基因位于9号染色体上。INFa主要由白细胞产生，而INFb*由成纤维细胞产生。然而，有些细胞同时产生两种类型的干扰素。干扰素的产生是由双链病毒DNA（INFa和INFu）诱导的。抗病毒作用是通过选择性诱导某些酶来实现的，这种诱导是通过2'5'-寡腺苷酸（干扰素活性的标志物）进行的。I型干扰素还具有抗增殖作用并促进细胞分化。

1993 年，干扰素β1b 成为第一种能够显著减缓病程的非细胞毒性药物，获准用于治疗多发性硬化症，这是多发性硬化症长期治疗的第一步。一项多中心 III 期研究证实了该药物的疗效，结果显示，该治疗显著降低了疾病发作的频率、首次发作前持续时间、发作的严重程度以及 MRI 显示的脑损伤程度。此外，与对照组相比，干扰素治疗患者的功能障碍程度有降低的趋势。MRI 作为疗效的重要辅助指标，显示干扰素β治疗后 T2 加权图像上病灶总体积趋于稳定，而对照组病灶数量和体积均有所增加。

1996年，第二种INF-β药物（INF-β 1a）获批用于治疗多发性硬化症患者，该研究基于一项III期临床试验的结果，该研究表明，该药物在两年内可轻微减轻患者功能障碍。此外，该药物还观察到疾病活动度降低（以MRI上钆增强病变的数量来衡量）。

干扰素β-1b。干扰素β-1b是由含有重组干扰素β基因的大肠杆菌产生的非糖基化蛋白。在干扰素β-1b分子中，序列的第17位被半胱氨酸取代，从而确保了其稳定性。对于多发性硬化症患者，该药物每隔一天皮下注射800万国际单位（IU），即0.25毫克。给药0.25毫克后，血清药物浓度在8-24小时内达到峰值，然后在48小时内降至初始水平。通过测量血清中β2-微球蛋白、新蝶呤的水平以及外周血单核细胞中2'，5'-寡腺苷酸合成酶的活性来评估干扰素β-1b的生物活性。在健康个体中，单次注射8MME药物即可升高这些生物标志物的水平，并在48-72小时后达到峰值。治疗一周后，每隔一天注射一次药物，该水平仍保持稳定升高。单次注射后，β2-微球蛋白水平达到2毫克/毫升的峰值浓度，治疗一周后，该水平仍保持稳定升高。

一项涉及 372 名复发缓解型多发性硬化症患者的双盲、安慰剂对照临床试验证明了 IFN-β 1b 在治疗多发性硬化症方面的临床效果。该组患者的平均年龄为 36 岁，平均病程为 4 年。在纳入研究前的 2 年内，患者平均病情加重 3.5 次。研究分为三组 - 第一组患者服用 8 MME 剂量的药物，第二组患者服用 1.6 MME 剂量的药物，第三组患者使用安慰剂。经过 2 年的治疗，与对照组相比，服用较高剂量干扰素的患者每年平均病情加重次数明显增多。在接受较低剂量药物的患者中，观察到了中等效果（对照组每年平均发作次数为 1.27 次，1.6 MME 组为 1.17 次，8 MME 组为 0.84 次）。在接受 8 MME 的患者中，中度和重度发作的频率降低了两倍。接受较高剂量的患者中有更大比例的人在 2 年内没有发作 - 分别为 36 人（8 MME）和 18 人（安慰剂）。MRI 数据也证实了该药的疗效。所有患者每年进行一次 MRI 检查，在 52 名患者的亚组中每 6 周进行一次，持续 1 年。在这两种情况下，接受较高剂量干扰素的组的疾病活动性均显着降低，表现为新病灶数量和病灶总体积的减少。尽管存在这些发现，但干扰素组和对照组的功能障碍严重程度（以EDSS评分衡量）在3年内均未发生显著变化。然而，高剂量干扰素组的功能障碍有减少的趋势。因此，该研究的效力不足以检测出对功能障碍的轻微影响。

共有16名受试者因不良事件退出研究，其中高剂量干扰素组10名，低剂量干扰素组5名。退出研究的原因包括肝功能检查结果改变、注射部位疼痛、疲劳、心律失常、过敏反应、恶心、头痛、流感样综合征、不适和意识模糊。在接受干扰素β1b治疗的患者中，还有1例自杀和4例自杀未遂。总体而言，高剂量组的不良事件更常见：69%的病例出现注射部位反应，58%的病例出现发热，41%的病例出现肌痛。这些不良事件在治疗3个月后趋于消退，并在1年后达到对照组观察到的频率。

基于该研究结果，INFβ1b 获批用于治疗保留独立活动能力的复发缓解型多发性硬化症患者。对首批患者进行 5 年随访显示，虽然发作频率的降低得以维持，但在第 3 年时失去统计学意义。值得注意的是，所有退出研究的患者发作频率均高于完成研究的患者，且 MRI 数据显示病情进展更为明显。已有多项研究评估了该药物对继发性进展型多发性硬化症的疗效。其中一项研究显示，临床数据和 MRI 数据显示病情进展速度有所下降，而另一项研究显示，INFβ1b 降低了发作频率，改善了 MRI 参数，但对功能障碍累积速度无统计学意义。

INFbeta1b的副作用

• 中性粒细胞减少症 18%
• 月经周期紊乱 17%
• 白细胞减少症 16%
• 不适 15%
• 心悸 8%
• 呼吸困难 8%
• 注射部位坏死 2%
• 注射部位反应 85%
• 流感样症状综合表现 76%
• 发烧 59%
• 乏力 49%
• 发冷 46%
• 肌痛 44%
• 出汗 23%

多项研究试图阐明INFb在多发性硬化症中的作用机制。研究发现，它能够抑制体外活化T淋巴细胞分泌明胶酶，从而抑制其穿过人工基底膜。其他研究发现，在INFb的作用下，粘附分子浓度降低，IL-10分泌增加，T细胞活化受到抑制，TNF水平降低，并刺激IL-6的产生。

干扰素-β1a。干扰素β1a是一种由中国仓鼠卵巢细胞产生的具有完整氨基酸序列的糖基化重组干扰素。该药物每周肌肉注射一次，每次6微升（MME1）。健康个体单次注射此剂量可提高血清中β2-微球蛋白的水平，该水平在48小时达到峰值，并持续升高4天，尽管水平较低。本研究选择此剂量是因为它能诱导生物标志物。副作用可用对乙酰氨基酚（扑热息痛）来纠正，这使得实验能够保持盲法。

一项评估 INFb1a 疗效及其减缓神经功能缺损进展能力的临床试验，以 EDSS 评分下降 1 分的时间和复发率作为主要疗效指标。研究发现，治疗第 2 年结束时，安慰剂组 34.9% 的患者和研究药物组 21.4% 的患者达到了既定终点 (p = 0.02)。完成 2 年研究的患者复发率显著降低 30%，但所有患者的复发率仅降低 18%。在 T2 加权图像上测量钆增强病灶的数量和体积（而非总病灶体积）显示，接受 INFb1a 治疗的患者这些参数显著减少。副作用与 INFbeta1b 相似，包括头痛、流感样症状、肌肉疼痛、发热、乏力和发冷。

基于这些结果，INFb 1a 获批用于治疗复发缓解型多发性硬化症 (RMM)。后续研究也指出该药物对继发性进展型多发性硬化症 (SEMM) 有一定的疗效，但疗效不如 RMM。近期，INFb 1a 已被证明可以减缓单次脱髓鞘病变（表现为视神经炎、脊髓炎或脑干-小脑症状）患者的临床显著多发性硬化症的进展。

其他干扰素。尽管干扰素α（INFa）已在复发缓解型和继发进展型多发性硬化症（MS）中进行了测试，但在美国尚未获准用于治疗MS。一项小型研究表明，经MRI测量，该药物可显著降低复发率和病情进展。

INFt 与 I 型干扰素不同，其分泌并不受病毒或双链 DNA 强烈诱导。它的毒性较低，合成时间更长。它最初被鉴定为绵羊和牛等反刍动物的妊娠激素标记物。INFt 具有与 I 型干扰素类似的免疫调节活性，并能阻断由超抗原激活诱发的 EAE 的发展。

干扰素治疗患者。干扰素β（INFb）在多发性硬化症中的应用指征是根据临床试验设计制定的。因此，建议将INFb 1b用于保留独立活动能力的复发型多发性硬化症患者，以减少临床发作的频率。建议将INFb 1a用于复发型多发性硬化症患者的治疗，以减缓功能缺陷的发展并减少临床发作的频率。目前尚无任何药物被正式批准用于治疗继发性进展型或原发性进展型多发性硬化症。此外，尽管这些药物在副作用的发生频率和严重程度、剂量和给药途径方面有所不同，但对于何时应该优先选择哪种药物尚无共识。

1994年，一个特别专家组成立，旨在决定是否应向病情更严重或疾病类型与研究对象不同的患者开具INFb 1b。该专家组得出结论，对于年龄超过50岁或丧失独立行动能力且病情频繁发作的复发缓解型多发性硬化症患者，INFb 1b可能有效。该专家组还得出结论，干扰素治疗对进展性复发型患者也可能有效。需要注意的是，与本研究相同的标准也可用作停止INFb 1b治疗的标准。

副作用。干扰素的副作用与剂量相关，且随着治疗的持续而逐渐减少。这些副作用包括注射部位反应、流感样症状、情感障碍、血细胞计数下降和肝酶升高。逐步增加剂量、对患者或护理人员进行正确的注射技术培训以及在治疗开始时更频繁地监测患者，有助于干扰素治疗的成功。注射部位反应通常对患者尤其困扰。其症状范围从轻微红斑到皮肤坏死。注射部位活检显示白细胞浸润和血管血栓形成。加热溶液并降低注射速度可减轻由此产生的不适。使用对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非甾体类抗炎药或己酮可可碱，并在患者活动较少时（例如睡前）给药，可以减轻流感样症状。轻度抑郁症可以用药物治疗。然而，医生应警惕持续或严重的抑郁或情绪不稳定。短期停药将有助于确定干扰素对情感障碍发展的影响。如果患者无法耐受其中一种干扰素β受体阻滞剂，可以换用其他药物。

专家组建议，干扰素1b可能对需要辅助行动或丧失行动能力的患者，以及病情进展复发且年龄超过50岁的患者有用。

为降低副作用的可能性，建议在治疗的前2-4周内将药物剂量减半，并在注射前4小时、注射时和注射后4小时服用解热镇痛药（对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他非甾体类抗炎药），并在晚上注射。应教会患者正确的注射方法。

如果转氨酶活性略有升高，可以暂时停药，直至恢复到初始水平，然后以四分之一剂量重新开始治疗，并根据耐受性逐渐增加剂量。如果转氨酶水平持续升高（超过正常值的10倍或更多），则必须停药。

对于已连续治疗一年的患者，如果病情恶化更加频繁或出现任何其他恶化，则需要进行中和抗体检测（检测试剂盒由Veleh实验室生产）。间隔3个月出现两次阳性结果，提示已产生中和抗体。

轻度抑郁症可通过抗抑郁药和心理治疗来治疗。选择性血清素再摄取抑制剂可能有益，因为它们能减轻疲劳感。

如果出现轻微注射部位反应，可继续治疗。应定期由合格的医疗保健专业人员检查注射是否正确。如果出现注射部位皮肤坏死或其他严重反应（例如筋膜炎），则需要暂时或完全停药。

CIFN/f 中和抗体。cIFNβ1b 和 cIFNβ1a 均存在中和抗体。临床试验中，38% 的 cIFNβ1b 治疗患者检测到中和抗体。存在抗体患者的疾病发作频率等于或高于安慰剂组。在接受 1.6 MME 和 8 MME 剂量 cIFNβ1b 治疗的患者中，存在中和抗体的患者比例大致相同。存在抗体的患者与未检测到抗体的患者发生不良事件的频率相同。对于接受 cIFNβ 治疗的患者，如果治疗持续 1 年且出现频繁疾病发作或疾病进展，建议进行中和抗体检测。如果初次检测结果呈阳性或存在疑问，建议 3 个月后再次进行检测。

在INFb1a治疗中，研究第一年末，14%的患者检测到中和抗体，第二年末，22%的患者检测到中和抗体，而安慰剂组仅有4%的患者检测到中和抗体。初步数据显示，在检测到中和抗体的情况下，INFb1a的临床疗效和MRI数据均会降低。

已有研究指出，INFb 治疗初期疾病发作的风险会增加，这可能是由于 INFy 分泌的诱导所致。这一假设基于以下数据：外周血中 INFy 分泌单核细胞的数量有所增加，这在 INFb 1b 治疗开始后的前 2 个月内即可检测到。在 INFb 1a 治疗的前 3 个月，疾病发作频率有所增加，MRI 上也出现了新的病灶。在 INFbSh 的临床试验中，仅在治疗开始后 2 个月就观察到疾病发作频率有所下降。

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