肺气肿的原因和发病机制

1965年，埃里克森（Eriksson）描述了a1-抗胰蛋白酶缺乏症。与此同时，人们提出了肺气肿与a1-抗胰蛋白酶缺乏症之间存在联系的假说。在一项动物实验中，通过将植物蛋白水解酶提取物注入肺部，复制了肺气肿模型。

原发性弥漫性肺气肿

遗传性α1抗胰蛋白酶缺乏症

A1-抗胰蛋白酶是丝氨酸蛋白酶的主要抑制剂，这些蛋白酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织激肽释放酶、X因子和纤溶酶原。A1-抗胰蛋白酶的基因位于14号染色体长臂上，称为PI（蛋白酶抑制剂）基因。PI基因在两种类型的细胞中表达——巨噬细胞和肝细胞。

α1-抗胰蛋白酶的最高浓度存在于血清中，约10%的血清水平是在呼吸道上皮细胞表面测定的。

目前已知PI基因有75个等位基因，分为4组：

• 正常-血清中a1-抗胰蛋白酶的浓度处于生理水平；
• 缺乏-胰蛋白酶抑制剂的浓度水平降低至正常的65％;
• 血清中未检测到“零”-a1-抗胰蛋白酶；
• 血清中α1-抗胰蛋白酶的含量正常，但其与弹性蛋白酶相关的活性降低。

PI 等位基因也根据糖蛋白 a1-抗胰蛋白酶的电泳迁移率细分：

• 选项“A”——位于更靠近阳极的位置；
• “变体”——阴极；
• 选项“M”是最常见的。

基因库的主要部分（超过 95%）由正常等位基因“M”的三个亚型组成 - M1、M2、M3。

PI基因引起的人类病理发生在缺陷和无效等位基因中。a1-抗胰蛋白酶缺乏症的主要临床表现是肺气肿和青少年肝硬化。

在健康人中，肺中的中性粒细胞和肺泡巨噬细胞会分泌出足以形成肺气肿的蛋白水解酶（主要是弹性蛋白酶），但血液、支气管分泌物和其他组织结构中存在的 α1-抗胰蛋白酶可以阻止这种现象。

在遗传决定的α1-抗胰蛋白酶缺乏症，以及因吸烟、侵袭性病因和职业危害引起的α1-抗胰蛋白酶缺乏症的情况下，蛋白水解/α1-抗胰蛋白酶系统会发生向蛋白水解的转变，从而导致肺泡壁受损和肺气肿的发展。

烟草烟雾的影响

吸烟导致氧化剂/抗氧化系统失衡，氧化剂占主导地位，这会对肺泡壁造成破坏，并导致肺气肿的发展。

目前尚不清楚为何吸烟仅会导致10-15%的吸烟者患上肺气肿。除了α1抗胰蛋白酶缺乏症外，一些未知因素（可能是遗传因素）也可能是导致吸烟者患上肺气肿的原因。

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侵蚀性环境因素的影响

“肺气肿在一定程度上是一种环境调节性疾病”（AG Chuchalin，1998）。受污染的外部环境（污染物）中的侵蚀性因素不仅会损害呼吸道，还会损害肺泡壁，从而导致肺气肿的发生。在这些污染物中，硫和二氧化氮最为重要；它们的主要来源是火力发电厂和交通运输。此外，黑烟和臭氧在肺气肿的发生发展中也起着重要作用。臭氧浓度的升高与日常生活中氟利昂的使用（冰箱、家用气雾剂、香水、气雾剂）有关。在炎热天气下，二氧化氮（交通燃料燃烧的产物）与紫外线在大气中发生光化学反应，形成臭氧，从而导致上呼吸道炎症。

长期接触大气污染物影响而发生肺气肿的机制如下：

• 对肺泡膜有直接的破坏作用；
• 激活支气管肺系统中的蛋白水解和氧化活性，导致肺泡弹性框架的破坏；
• 增加炎症反应介质——白三烯和破坏性细胞因子的产生。

职业危害，存在持续性或复发性支气管肺部感染

老年人尤其容易患肺气肿，这是因为在多年的生活中，多种病因同时作用通常会产生影响。在某些情况下，肺部的机械拉伸也会起到一定的作用（例如铜管乐队演奏员、玻璃吹制工）。

发病

肺气肿发展的主要一般机制是：

• 蛋白酶/α1-抗胰蛋白酶和氧化剂/抗氧化剂的正常比例被破坏，导致蛋白水解酶和氧化剂占主导地位，从而损害肺泡壁；
• 表面活性剂合成和功能紊乱；
• 成纤维细胞功能障碍（根据Times等人，1997的假设）。

成纤维细胞在肺组织修复过程中发挥着重要作用。众所周知，肺组织的结构构建和重构是由间质及其两大主要成分——成纤维细胞和细胞外基质——完成的。细胞外基质由成纤维细胞合成，将支气管、血管、神经和肺泡连接成一个功能单元。肺组织由此构建。成纤维细胞通过合成细胞因子与免疫系统细胞和细胞外基质相互作用。

细胞外基质的主要成分是胶原蛋白和弹性蛋白。第一类和第三类胶原蛋白负责稳定间质组织，第四类胶原蛋白是基底膜的一部分。弹性蛋白赋予肺组织的弹性。细胞外基质中不同分子之间的连接由蛋白多糖提供。胶原蛋白和弹性蛋白之间的结构连接由蛋白多糖核心蛋白聚糖和硫酸皮肤素提供；第四类胶原蛋白和基底膜中的层粘连蛋白之间的连接由蛋白多糖硫酸乙酰肝素提供。

蛋白多糖影响细胞表面受体的功能活性并参与肺组织修复过程。

肺组织修复的早期阶段与成纤维细胞增殖相关。中性粒细胞随后迁移至受损的肺组织部位，并在那里积极参与细胞外基质分子的解聚。这些过程受肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生的各种细胞因子的调控。参与修复过程的细胞因子包括血小板生长因子、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子。细胞外基质中形成细胞因子库，并调节成纤维细胞的增殖活性。

因此，在肺气肿的发展中，成纤维细胞功能的破坏和受损肺组织的充分修复过程起着重要作用。

肺气肿的主要病理生理后果是：

• 呼气时小的非软骨支气管塌陷，并发生阻塞性肺通气障碍；
• 肺功能表面逐渐减少，导致肺泡毛细血管膜减少、氧扩散急剧减少和呼吸衰竭的发展；
• 肺毛细血管网络减少，导致肺动脉高压的发生。

病理形态学

肺气肿的特征是肺泡、呼吸道扩张，肺组织空气密度普遍增加，肺泡壁弹性纤维变性，毛细血管消失。

肺气肿的解剖学分类基于腺泡在病理过程中的受累程度。以下解剖学变异可区分：

• 近端腺泡肺气肿；
• 全腺泡性肺气肿；
• 远端肺气肿；
• 不规则肺气肿。

近端腺泡型肺气肿的特征是呼吸性细支气管（即腺泡的近端部分）异常扩大并受损。近端腺泡型肺气肿有两种类型：小叶中心型肺气肿和矿工尘肺病型肺气肿。在小叶中心型近端腺泡型肺气肿中，呼吸性细支气管在腺泡近端发生变化。这造成了肺小叶中心位置的效应。远端肺组织没有改变。

矿工尘肺病的特征是间质肺纤维化和局部肺气肿。

全腺泡（弥漫性、全身性、肺泡性）肺气肿的特征是整个腺泡都参与其中。

远端腺泡肺气肿的特征是病理过程中主要涉及肺泡管。

不规则型肺气肿的特征是各种腺泡的增大及其破坏，并伴有肺组织明显的瘢痕形成。这导致了肺气肿的不规则性。

肺气肿的一种特殊形式是大疱性肺气肿。大疱是指肺部直径超过1厘米的气肿区域。

原发性肺气肿在一定程度上包括肺的退化性（老年性）肺气肿。其特征是肺泡和呼吸道扩张，而肺血管系统没有萎缩。这些变化被认为是肺退化和衰老的表现。

对于退化性肺气肿，支气管通畅性没有明显障碍；不会出现低氧血症和高碳酸血症。

继发性肺气肿

继发性肺气肿可为局灶性或弥漫性。局灶性肺气肿可分为以下几种类型：瘢痕周围型（局灶性）、婴儿型（肺叶型）、隔旁型（中间型）以及单侧肺或肺叶气肿。

心包性肺气肿——发生于既往肺炎、结核病、结节病灶周围。局限性支气管炎是局灶性肺气肿形成的主要因素。心包性肺气肿通常位于肺尖区域。

婴儿肺叶气肿是指幼儿单侧肺叶的肺气肿性病变，通常由其他肺叶的肺不张引起。左肺上叶和右肺中叶最常受累。婴儿肺叶气肿表现为严重的呼吸困难。

麦克劳德综合征（单侧肺气肿）——通常在儿童时期患上单侧细支气管炎或支气管炎后发生。

隔旁肺气肿是指肺组织发生肿块性改变，毗邻致密的结缔组织隔膜或胸膜。它通常由局灶性支气管炎或细支气管炎引起。临床表现为肺大疱形成和自发性气胸。

更为重要的是继发性弥漫性肺气肿。其主要病因是慢性支气管炎。

已知小支气管在吸气和呼气时都会变窄，支气管阻力也会增加。此外，在呼气时，胸内正压会对本来就通畅性较差的支气管造成额外的压迫，导致吸入气体在肺泡内滞留，肺泡内压力升高，这自然会导致肺气肿的逐渐发展。炎症从小支气管蔓延至呼吸性细支气管和肺泡也具有重要意义。

小支气管局部阻塞会导致小块肺组织过度拉伸，形成薄壁空腔（肺大泡），位于胸膜下。多个肺大泡会压迫肺组织，进一步加重继发性阻塞性气体交换障碍。肺大泡破裂会导致自发性气胸。

在继发性弥漫性肺气肿中，肺部毛细血管网络减少，并出现毛细血管前肺动脉高压。反过来，肺动脉高压又会促进功能性小动脉的纤维化。