肺肉样瘤病--病因和发病机制

肺结节病的病因

结节病的病因尚不清楚。长期以来，人们一直认为结节病是结核病的一种特殊形式，因此是由结核分枝杆菌引起的。然而，目前这种观点并不被接受，只有个别研究人员持有这种观点。有三个重要因素否定了结节病的结核性：大多数结节病患者的结核菌素反应为阴性、抗结核药物治疗无效以及糖皮质激素药物治疗的高效性。

然而，在某些情况下，结节病可能是由不寻常的、变异的分枝杆菌引起的，这由结节病和结核性肉芽肿之间的相似性以及在许多结节病患者中检测到非常小的分枝杆菌所证明。

目前，正在考虑以下可能的结节病病因：耶尔森氏菌病、病毒和细菌感染、真菌、寄生虫入侵、松花粉、铍、锆和某些药物（磺胺类药物、细胞抑制剂）。

最常见的假设是关于该疾病的多病因起源。不排除先天性结节病易感性（已有家族性结节病的描述，且结节病患者与普通人群相比，HLA-A1、B8、B13 抗原的检测频率更高）。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

肺结节病的发病机制

目前，结节病被认为是一种由未知病因引起的原发性免疫疾病，其特征是肺泡炎的发展，肉芽肿的形成，肉芽肿可以纤维化或消退。

结节病的发病机制在一定程度上与特发性纤维化肺泡炎的发病机制相似。

在病因的影响下，疾病的早期阶段发展为肺泡巨噬细胞和免疫活性细胞在肺泡（肺间质组织）中聚集。肺泡巨噬细胞发挥着重要作用。它们的功能活性急剧增加。肺泡巨噬细胞过度生产多种生物活性物质：

• 白细胞介素-1（刺激T淋巴细胞并将它们吸引到炎症部位，即肺和肺泡的间质组织）;
• 纤溶酶原激活剂；
• 纤连蛋白（促进成纤维细胞数量的增加并增强其生物活性）；
• 刺激单核细胞、淋巴母细胞、成纤维细胞、B淋巴细胞活性的介质（更多详情，请参阅“特发性纤维化肺泡炎”）。

肺泡巨噬细胞活化后，淋巴细胞、成纤维细胞和单核细胞聚集，T淋巴细胞显著活化。活化的T淋巴细胞分泌白细胞介素-2，在此作用下，效应T淋巴细胞被激活并产生多种淋巴因子。此外，T淋巴细胞与肺泡巨噬细胞一样，会产生多种物质，刺激成纤维细胞增殖，从而促进纤维化发展。

随着上述细胞关系的发展，疾病的第一个形态学阶段开始发展——受累器官（在肺组织中——即肺泡炎）的淋巴巨噬细胞浸润。随后，在活化T淋巴细胞和巨噬细胞产生的介质作用下，出现上皮样细胞肉芽肿。它们可以在各种器官中形成：淋巴结、肝脏、脾脏、唾液腺、眼睛、心脏、皮肤、肌肉、骨骼、肠道、中枢和周围神经系统、肺部。肉芽肿最常见的部位是胸内淋巴结和肺部。

肉芽肿具有以下结构。肉芽肿的中心部分由上皮样细胞和巨大的多核皮罗戈夫-朗根汉斯细胞组成，这些细胞可在活化淋巴细胞的作用下由单核细胞和巨噬细胞形成。淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和成纤维细胞位于肉芽肿的边缘。

结节病中的肉芽肿与结核性肉芽肿相似，但与后者不同的是，它们不以干酪样坏死为特征；然而，在某些结节病肉芽肿中，可以观察到纤维素样坏死的征象。

肉芽肿会产生多种生物活性物质。1975年，Liebermann证实结节病中的肉芽肿会产生血管紧张素转换酶。这种酶由肺血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞以及结节病肉芽肿的上皮样细胞产生。已证实，高水平的血管紧张素转换酶与结节病病理过程的高活性相关。肉芽肿细胞产生的血管紧张素转换酶可能在纤维化的形成中发挥一定作用。高水平的血管紧张素转换酶会导致血管紧张素-II的生成增加，从而刺激纤维化的形成过程。已证实，结节病肉芽肿也会产生溶菌酶，这与病理过程的活性和血管紧张素转换酶的产生相关。

结节病还存在钙代谢紊乱，表现为高钙血症、钙尿症、钙沉积以及肾脏、淋巴结、下肢组织和其他器官的钙化。据推测，维生素D的生成增加（肺泡巨噬细胞和肉芽肿细胞参与其中）在高钙血症的发生发展中起着重要作用。在肉芽肿中，碱性磷酸酶活性也会升高，这通常先于肉芽肿的纤维化阶段出现。

结节病肉芽肿主要位于肺的胸膜下，血管周围，支气管周围，间质组织中。

肉芽肿可完全吸收或纤维化，导致弥漫性间质性肺纤维化（肺结节病III期），形成“蜂窝肺”。5-10%的患者会出现间质性肺纤维化，但Basset（1986）发现，20-28%的病例会出现纤维化。

结节病中形成的肉芽肿必须与外源性过敏性肺泡炎中的肉芽肿相鉴别。

肉芽肿期没有转化为纤维化，这可以通过肺泡巨噬细胞和淋巴细胞产生的抑制成纤维细胞生长和纤维化形成的因子增加来解释。