儿童骨质疏松症的发病机制

骨组织是一个动态系统，在整个生命过程中，旧骨的吸收和新骨的形成过程同时发生，构成骨组织重塑的循环。

在儿童时期，骨骼会经历更为剧烈的重塑，尤其是在生长旺盛的时期。最剧烈的生长过程和骨矿化发生在幼儿期和青春期前。在青春期和青春期后，骨骼也会显著生长，骨量持续增加。

同时进行的密集生长和组织成熟为儿童的骨骼创造了一个特殊的位置，在这个位置上，儿童的骨骼对任何不良影响（营养障碍、运动状况、肌肉张力、药物等）都非常敏感。

不断发生的骨吸收和新骨组织形成过程受多种因素调节。

这些包括：

• 钙调节激素（甲状旁腺激素、降钙素、维生素 D3 的活性代谢物 骨化三醇）；
• 其他激素（糖皮质激素，肾上腺雄激素，性激素，甲状腺素，生长激素，胰岛素）；
• 生长因子（胰岛素样生长因子 - IGF-1，IGF-2，成纤维细胞生长因子，转化生长因子β，血小板衍生的生长因子，表皮生长因子）；
• 骨细胞产生的局部因子（白细胞介素、前列腺素、破骨细胞活化因子）。

肿瘤坏死因子-a（骨保护素）配体家族新成员及其受体（核转录因子活化受体）的发现，在理解骨质疏松症发展机制方面取得了重大进展。它们在骨细胞的形成、分化和活性中发挥关键作用，并可能作为其他骨组织重塑介质的分子介质。

上述因素的产生、相互作用以及相应受体对它们的敏感性的破坏，导致骨组织发生病理过程，其中最常见的是骨质疏松症，随后发生骨折。

骨质疏松症中的骨量减少是由于骨重塑过程不平衡造成的。

在这种情况下，骨代谢的2个主要病理特征可以区分：

• 骨转换强度高的骨质疏松症，其中增加的骨吸收不能通过正常或增加的骨形成过程来补偿；
• 骨质疏松症是指骨转换率低的骨质疏松症，此时骨吸收过程处于正常或略微升高的水平，但骨形成过程的强度降低。

两种类型的骨质疏松症可能在同一患者身上以不同的情况出现。

儿童最严重的继发性骨质疏松症是在使用糖皮质激素治疗期间发生的。糖皮质激素的疗程、剂量、患儿年龄、原发疾病的严重程度以及是否存在其他骨质疏松症危险因素都至关重要。就糖皮质激素对骨组织的影响而言，一般认为不存在“安全”的儿童用药剂量。

糖皮质激素性骨质疏松症是由于肾上腺皮质的天然激素——糖皮质激素的生物学作用引起的，这种作用是基于糖皮质激素与骨组织细胞上相应受体的分子相互作用。

糖皮质激素的主要特点是其对构成骨组织重塑基础的两个过程均产生负面影响。它们会削弱骨形成，并加速骨吸收。类固醇性骨质疏松症的发病机制是多因素的。

一方面，糖皮质激素对成骨细胞（负责成骨的骨组织细胞）的功能有直接的抑制作用：

• 减缓成骨细胞前体细胞的成熟；
• 抑制前列腺素和生长因子的成骨细胞刺激作用；
• 增强甲状旁腺激素对成熟成骨细胞的抑制作用；
• 促进成骨细胞凋亡，抑制骨形态发生蛋白（成骨细胞生成的重要因素）的合成。

所有这些都会导致骨骼形成减慢。

另一方面，糖皮质激素对骨吸收有间接刺激作用：

• 通过影响粘膜细胞来减缓肠道对钙的吸收；
• 减少肾脏对钙的重吸收；
• 导致体内钙负平衡，出现暂时性低钙血症；
• 这反过来又刺激甲状旁腺激素的分泌并增加骨吸收。

钙的流失主要是由于维生素 D 合成及其细胞受体的表达受到抑制。

糖皮质激素对骨骼的双重作用会导致骨质疏松症的快速发展，并因此增加糖皮质激素治疗前3-6个月内骨折的风险。成人和儿童在使用糖皮质激素的第一年，骨组织损失最为严重（根据不同作者的说法，损失量从3-27%到30-50%）。尽管随后的骨密度（BMD）下降不那么明显，但这种负面动态会在整个糖皮质激素使用期间持续存在。由于糖皮质激素作用于正在生长的骨骼，因此在儿童中，这种影响会因骨组织的年龄相关性特征而加剧。儿童时期糖皮质激素对骨骼的损害通常伴有线性生长延迟。

当骨质疏松症发生时，皮质骨和骨小梁组织都会受损。脊柱中几乎90%由骨小梁组织构成，而股骨中骨小梁组织的比例不超过20%。皮质骨和骨小梁的结构差异在于其矿化程度。皮质骨平均钙化率为85%，骨小梁平均钙化率为17%。

骨骼的结构特征决定了其功能的差异。皮质骨发挥机械和保护功能，而骨小梁则发挥代谢功能（稳态、维持钙和磷的恒定浓度、重塑）。

骨小梁的重塑过程更为活跃，因此，尤其是在使用糖皮质激素药物的情况下，骨质疏松的征兆会更早地出现在椎骨中，而较晚出现在股骨颈中。骨小梁变薄及其结构破坏被认为是骨质疏松的主要缺陷，因为在重塑受损的情况下，无法形成足够的高质量新骨组织，从而导致骨质流失。

由于骨吸收空洞的存在，皮质骨变薄，导致骨组织出现孔隙。骨质流失、孔隙和微骨折的出现是儿童期和/或成年期骨折的直接原因。

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