淀粉样变性和肾损伤--原因和发病机制

淀粉样蛋白组织沉积的基础是淀粉样蛋白原纤维——一种特殊的蛋白质结构，直径为5-10纳米，长度可达800纳米，由两条或多条平行的细丝组成。淀粉样蛋白原纤维的蛋白质亚基的特征在于其分子的特定空间取向——交叉P折叠构象。正是这种特性决定了淀粉样蛋白固有的染色和光学特性。其中最特殊的特性是在偏振光下用刚果红染色的制剂进行显微镜观察时，光束会发生双折射，从而呈现苹果绿色。检测这种特性是诊断淀粉样变性的基础。

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淀粉样变性的发病机制

尽管淀粉样蛋白的类型各异，但淀粉样变性的形成机制却相似。该疾病发展的主要条件是存在一定量（通常数量增加）的淀粉样变性前体。淀粉样变性的出现或增加可能是由于前体蛋白的分子异质性（例如，转甲状腺素蛋白变体、氨基酸取代的轻链、SAA蛋白的各种同型），以及由此导致的蛋白质变体的循环，这些变体的分子整体疏水性增强，表面分子电荷比例紊乱，导致蛋白质分子不稳定，并促使其聚集形成淀粉样蛋白原纤维。这些机制在需要生理性构象变化的蛋白质中尤为明显。因此，几乎所有载脂蛋白（其二级结构是在胆固醇穿过血管壁转位过程中形成的）都参与了各种淀粉样变性的发病机制。

在淀粉样变性的最后阶段，淀粉样蛋白与血浆蛋白和组织糖胺聚糖相互作用。在这种情况下，淀粉样蛋白沉积物包括血清淀粉样蛋白P成分、间质糖萼中的硫酸肝素和硫酸皮肤素。除了结构特征外，淀粉样蛋白原纤维组装的细胞间基质的理化性质也很重要（例如，肾间质的低pH值可促进带负电荷的蛋白质聚集）。在实验性淀粉样变性实践中，从受淀粉样蛋白影响的动物组织中提取的淀粉样蛋白团块悬浮液（淀粉样蛋白加速物质）在给健康动物施用时能够诱发淀粉样蛋白，这一点已为人们所熟知。淀粉样蛋白的传播能力在临床实践中也得到了证实——在患有 ATTR 淀粉样变性的患者中：尽管在移植健康肝脏后病理性转甲状腺素蛋白的循环停止，但由于正常的、未改变的转甲状腺素蛋白被捕获，心脏中淀粉样蛋白的沉积量仍持续增加。传染性淀粉样变性的一种特殊形式是朊病毒疾病造成的脑损伤。许多形式的淀粉样变性都发生在老年人和老年时期（AL、ATTR、AIAPP、AApoAl、AFib、ALys、AANF、Abeta）；这表明存在与年龄相关的多种蛋白质结构进化机制，从而增加淀粉样变性，这使我们将淀粉样变性视为身体衰老的模型之一。

淀粉样变性主要类型的特征

β折叠的纤维结构与淀粉样蛋白对细胞间基质蛋白水解酶的抵抗力有关，这会导致淀粉样蛋白大量积聚，并逐渐破坏受累器官并使其功能丧失。尽管淀粉样蛋白纤维（糖蛋白）具有异质性，但在所有淀粉样变性因素中，淀粉样蛋白前体蛋白的构象不稳定性起着主导作用，每种淀粉样变性类型都有其特异性，其在纤维中的含量高达80%。

在其他淀粉样蛋白中，所谓的淀粉样蛋白P成分尤为重要。它是肝脏合成的急性期蛋白的衍生物，结构类似于C反应蛋白。淀粉样蛋白P蛋白能够抑制细胞粘附，从而参与限制炎症反应和阻断自身免疫。作为淀粉样蛋白的一部分，P成分保护原纤维免受破淀粉样蛋白巨噬细胞的酶促破坏。根据淀粉样蛋白原纤维中的主要蛋白质种类，淀粉样变性可分为几种类型。

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AA淀粉样变性

这一类包括反应性（继发性）淀粉样变性；其最常见病因是类风湿性关节炎（30-50%）、慢性化脓性破坏性疾病（骨髓炎、支气管扩张）、炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、结核病、肿瘤（最常见的是淋巴肉芽肿和肾癌）。AA淀粉样变性还包括冷吡啉病（例如，Muckle-Wells综合征——家族性周期性发热伴有耳聋和荨麻疹）中的淀粉样变性，以及周期性疾病。

周期性疾病（家族性地中海热）是一种常染色体隐性遗传疾病，常见于地中海居民：犹太人、亚美尼亚人，少数阿拉伯人、土耳其人，以及希腊、意大利和北非海岸居民。其特征是反复发作无菌性浆膜炎（腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎），症状包括腹部、胸部和关节疼痛，并伴有发热，20%-40%的病例会发展为淀粉样变性。关于周期性疾病遗传性的假设基于病变的种族特征、疾病的家族性以及儿童期发病。该疾病的遗传学概念于1997年得到确认，当时在16号染色体短臂上发现了MEFV（地中海热）基因。MEFV基因主要在中性粒细胞中表达，编码合成蛋白质吡啶（marenostrin）。根据现代概念，pyrin是中性粒细胞炎症反应的主要调节因子。已知pyrin基因突变超过20种，与周期性疾病的发展有关。这些突变导致缺陷蛋白质的合成，最终导致中性粒细胞对炎症的控制失效，从而维持其持续的促炎潜能。

遗传性慢性炎症性疾病与AA型淀粉样变性之间的关联，使得周期性疾病的淀粉样变性具有遗传易感性，这一假说应运而生。尽管淀粉样变性与继发性淀粉样变性具有相同类型的淀粉样超微结构（AA蛋白），这与该病的遗传性存在矛盾，但该病的淀粉样变性具有遗传性这一概念由来已久，这使得周期性疾病的淀粉样变性被归类为反应性淀粉样变性，是由反复无菌性炎症引起的。直到11号染色体上SAA基因的发现及其突变的鉴定，才得以驳斥周期性疾病和淀粉样变性具有单一遗传性的假说，并认识到后者的继发性。

AA-淀粉样蛋白由血清蛋白前体SAA形成，SAA是一种急性期蛋白，通常由肝细胞、中性粒细胞和成纤维细胞合成，但含量微量。在炎症和肿瘤生长等因素的影响下，白细胞介素-1和-6、TNF-α会显著升高其浓度。血液中SAA含量升高在AA-淀粉样变性的发病机制中起着重要作用。

然而，单靠高浓度的 SAA 不足以发展成淀粉样变性——前体蛋白也必须具有淀粉样变性。人类基因型编码 4 种 SAA 蛋白，其中只有 SAA1 和 SAA2 是急性期蛋白。人类淀粉样变性的发展与 SAA1 的沉积有关；已知 SAA1 有 5 种同型，其中 1a/a 和 18 同型的淀粉样变性最高。淀粉样变性的最后阶段——前体蛋白形成淀粉样蛋白原纤维，是在单核细胞-巨噬细胞表面膜相关的蛋白酶的不完全裂解下发生的。随后，在膜酶的激活作用下，AA 蛋白也会在巨噬细胞表面聚集形成淀粉样蛋白原纤维。淀粉样蛋白原纤维的稳定化和该大分子复合物溶解度的急剧下降，很大程度上是由于P组分的加入和与间质多糖的相互作用。

在AA淀粉样变性中，淀粉样蛋白存在于肾脏、肝脏、脾脏、肾上腺、胃肠道等多个器官中。然而，临床表现和预后取决于肾脏损害。

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AL淀粉样变性

AL淀粉样变性包括原发性（特发性）淀粉样变性和骨髓瘤相关淀粉样变性，后者占7-10%。根据现代概念，原发性AL淀粉样变性和骨髓瘤（两者均伴有淀粉样变性和非淀粉样变性）被认为是单一B淋巴细胞病的范畴——骨髓中浆细胞或B细胞异常克隆增生，并伴有淀粉样变性的单克隆免疫球蛋白过量生成。AL淀粉样变性的前体蛋白被认为是免疫球蛋白的单克隆轻链，其缩写L由此而来。在原发性淀粉样变性中，A型轻链的出现频率是K型的3倍，而骨髓瘤则以K型轻链为主。在AL淀粉样蛋白的形成过程中，轻链蛋白水解的破坏以及可聚集的多肽片段的形成具有重要意义。

AL淀粉样变性是一种全身性疾病，主要损害心脏、肾脏、胃肠道、神经系统和皮肤。

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ATTR淀粉样变性

ATTR淀粉样变性包括家族性淀粉样多发性神经病（常染色体显性遗传）和系统性老年性淀粉样变性。此类淀粉样变性的前体蛋白是转甲状腺素蛋白，它是肝脏合成的前白蛋白分子的组成部分，起着甲状腺素转运蛋白的作用。

已证实遗传性ATTR淀粉样变性是由转甲状腺素蛋白编码基因突变引起的，该突变导致TTR分子中的氨基酸取代。遗传性淀粉样神经病有多种类型：葡萄牙型、瑞典型、日本型和其他类型。在最常见的家族性变异型（葡萄牙型）中，转甲状腺素蛋白分子N末端30位的蛋氨酸被缬氨酸取代，这增加了前体蛋白的淀粉样变性，并促进其聚合形成淀粉样蛋白原纤维。已知有几种转甲状腺素蛋白变异型，这解释了遗传性神经病临床形式的多样性。

临床上，该病以进行性周围神经及自主神经病变为特征，并伴有心脏、肾脏等器官不同程度的损害。

系统性老年性淀粉样变性发生在70岁以后，是由于正常的转甲状腺素蛋白发生与年龄相关的构象变化，导致其淀粉样变性明显增强。老年性淀粉样变性的靶器官是心脏、脑血管和主动脉。

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其他形式的淀粉样变性

家族性淀粉样变性还包括较为罕见的 AGel、AFib、ALys，其中凝溶胶蛋白、纤维蛋白原和溶菌酶的突变形式分别具有淀粉样变性。

在这些形式的淀粉样变性中，主要观察到对肾脏的损害，然而，凝溶胶蛋白淀粉样变性的特征是肾病与网状角膜营养不良和周围神经病变（主要影响脑神经）的组合。

目前，已知有20多种淀粉样变性前体蛋白，并据此确定了淀粉样变性的临床类型。例如，AR-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的形态学基础，AIAPP-淀粉样蛋白是2型糖尿病的形态学基础。然而，对于这些类型的淀粉样变性，肾脏损害通常不具有显著的临床意义。

AR ₂ M-淀粉样变性（与慢性血液透析相关）在肾脏病实践中具有重要意义。这种淀粉样变性的前体蛋白β2-_微球蛋白通常存在于血液、尿液、脑脊液和滑液中。肾功能正常时，其血液浓度为1-2毫克/升。这种蛋白质在肾脏的肾小球中滤过，并在近端小管重吸收后代谢。在慢性肾衰竭患者中，血液中的β2-微球蛋白浓度_升高，与肌酐含量相关，但在数年后达到最大值（比正常值高20-70倍）。由于β2-微球蛋白在透析_过程中不会被清除，因此透析7年或更长时间后才有发生淀粉样变性的先决条件。在 60 岁以上的患者中，透析淀粉样变性发展得更快。除了前体蛋白浓度高之外，其他因素也在透析淀粉样变性的发病机制中发挥重要作用。β2-微球蛋白的淀粉样变性_随着与细胞因子（白细胞介素-1 和-6、TNF-a）作用相关的不完全蛋白水解而增强，而透析液和透析膜的成分会刺激单核细胞产生这些细胞因子。研究发现，β2-_{微球蛋白具有较高的胶原结合活性，并且随着其在血液中的浓度增加而增强。此外，β2-}微球蛋白对软骨糖胺聚糖的亲和力已被证实，这可以解释淀粉样蛋白原纤维主要沉积在关节组织中。在这种类型的淀粉样变性中，骨骼和关节周围组织受损较为常见，血管受损则较少见。

淀粉样变性的分类

直到最近，淀粉样变性的普遍接受的分类是基于致病疾病的存在。在证实淀粉样蛋白的异质性源于血清前体蛋白的多样性，且该病的临床表现与这些蛋白的类型存在联系后，基于前体蛋白的生化类型，淀粉样变性的分类应运而生。

淀粉样蛋白	前体蛋白	淀粉样变性的临床形式
AA	SAA蛋白	慢性炎症性疾病中的继发性淀粉样变性，包括周期性疾病和 Muckle-Wells 综合征
铝	免疫球蛋白的 Lambda、k-轻链	特发性浆细胞病性淀粉样变性、骨髓瘤病和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
属性	转甲状腺素蛋白	家族性多发性神经病性淀粉样变性、心脏病性淀粉样变性、其他淀粉样变性、系统性老年性淀粉样变性
Abeta2M	β2-微球蛋白	透析性淀粉样变性
凝胶	凝溶胶蛋白	芬兰家族性淀粉样多发性神经病
AApoAI	载脂蛋白AI	淀粉样多发性神经病（III 型，根据范艾伦于 1956 年的定义）
心房颤动	纤维蛋白原	淀粉样肾病
阿贝塔	β蛋白	阿尔茨海默病、唐氏综合症、遗传性脑出血伴淀粉样变性（荷兰）
APrpscr	朊病毒蛋白	克雅氏病、格茨曼-施特劳斯勒-沙因克病
抗坏血酸	心房利钠因子	孤立性心房淀粉样变性
人工智能应用	阿米林	2 型糖尿病中的胰岛孤立性淀粉样变性、胰岛素瘤
交流电	降钙素原	治疗髓样甲状腺癌
半胱氨酸	胱抑素C	遗传性脑出血伴淀粉样变性（冰岛）

根据现代分类，所有类型的淀粉样变性均以缩写形式命名，其中首字母 A 表示“淀粉样变性”，后面的字母分别是淀粉样变性主要纤维蛋白的缩写名称：A - 淀粉样蛋白 A，L - 免疫球蛋白轻链，TTR - 转甲状腺素蛋白，P2M - β2-微球蛋白等。从临床角度来看，应区分系统性淀粉样变性（全身性）和局部性淀粉样变性。在系统性淀粉样变性中，主要包括 AA、AL、ATTR 和 Abeta ₂ M 淀粉样变性。

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