胆汁形成

肝脏每天分泌约 500-600 毫升胆汁。胆汁与血浆等渗，主要由水、电解质、胆汁盐、磷脂（主要是卵磷脂）、胆固醇、胆红素以及其他内源性或外源性成分（例如调节胃肠功能的蛋白质、药物或其代谢物）组成。胆红素是血红蛋白分解过程中血红素成分的分解产物。胆汁盐（也称为胆汁酸）的形成会导致其他胆汁成分（尤其是钠和水）的分泌。胆汁盐的功能包括排泄潜在的毒性物质（例如胆红素、药物代谢物）、在肠道中溶解脂肪和脂溶性维生素以促进其吸收，以及激活肠道的渗透性清洁。

胆汁的合成和分泌需要主动运输机制，以及内吞和被动扩散等过程。胆汁在相邻肝细胞之间的胆小管中形成。胆汁酸在胆小管中的分泌是胆汁形成的限速步骤。胆汁的分泌和吸收也发生在胆管中。

在肝脏中，来自肝内集合系统的胆汁进入近端肝管，即肝总管。餐后从肝总管分泌的胆汁中，约50%经胆囊管进入胆囊；其余50%直接进入由肝总管和胆囊管汇合而成的胆总管。餐后，一小部分胆汁直接来自肝脏。胆囊吸收胆汁中高达90%的水分，并将其浓缩并储存。

胆汁从胆囊流入胆总管。胆总管与胰管汇合形成乏特壶腹部，开口于十二指肠。在汇入胰管之前，胆总管的直径会缩小至小于0.6 cm。奥狄氏括约肌环绕胰管和胆总管；此外，每根胆管都有各自的括约肌。胆汁通常不会逆流回胰管。这些括约肌对胆囊收缩素和其他胃肠道激素（例如，胃泌素活化肽）以及胆碱能张力的变化（例如，由抗胆碱能药物引起）高度敏感。

在标准进餐期间，胆囊开始收缩，胆管括约肌在分泌的肠道激素和胆碱能刺激的影响下放松，从而促使约75%的胆囊内容物移入十二指肠。相反，在禁食期间，括约肌张力增加，从而促进胆囊充盈。胆汁盐在近端小肠中通过被动扩散吸收较差；大多数胆汁酸到达远端回肠，其中90%被主动吸收到门静脉床。胆汁酸回到肝脏后，会被有效提取并快速修饰（例如，游离酸被结合），然后分泌回胆汁中。胆汁盐每天在肠肝循环中循环10-12次。

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胆管的解剖

胆汁盐、结合胆红素、胆固醇、磷脂、蛋白质、电解质和水由肝细胞分泌到胆小管中。胆汁分泌装置包括胆小管膜转运蛋白、细胞内细胞器和细胞骨架结构。肝细胞之间的紧密连接将胆小管管腔与肝循环系统隔开。

小管膜含有胆汁酸、胆红素、阳离子和阴离子的转运蛋白。微绒毛增加了其面积。细胞器包括高尔基体和溶酶体。囊泡用于将蛋白质（例如IgA）从窦状腔运输到小管膜，并将细胞内合成的胆固醇、磷脂以及可能的胆汁酸的转运蛋白从微粒体运送到小管膜。

肝细胞小管周围的细胞质含有细胞骨架结构：微管、微丝和中间丝。

微管由微管蛋白聚合而成，在细胞内，尤其是在基底膜和高尔基体附近形成网络，参与受体介导的囊泡运输、脂质分泌，以及在特定条件下胆汁酸的分泌。秋水仙碱可抑制微管的形成。

微丝的构建涉及聚合的（F）肌动蛋白和游离的（G）肌动蛋白相互作用。微丝聚集在小管膜周围，决定着小管的收缩性和运动性。鬼笔环肽（Phalloidin）可增强肌动蛋白聚合，而细胞松弛素B（cytochalasin B）可削弱肌动蛋白聚合，从而抑制小管运动并导致胆汁淤积。

中间丝由细胞角蛋白组成，在质膜、细胞核、细胞器和其他细胞骨架结构之间形成网络。中间丝断裂会导致细胞内运输过程中断，并导致小管腔闭塞。

由于小管腔与迪塞氏腔（旁细胞流）之间存在渗透梯度，水和电解质会穿过肝细胞间的紧密连接，影响小管分泌物的组成。紧密连接的完整性取决于质膜内表面分子量为 225 kDa 的 ZO-1 蛋白的存在。紧密连接的破裂会导致溶解的较大分子进入小管，从而导致渗透梯度丧失和胆汁淤积。可能会观察到小管胆汁反流至窦状隙。

胆小管汇入胆管（有时称为胆管或赫林氏管）。胆管主要位于门管区，汇入小叶间胆管。小叶间胆管是胆管中最早伴有肝动脉和门静脉分支的胆管，位于门管三联体中。小叶间胆管汇合形成隔管，直至形成两条主肝管，分别从肝门区域的左右叶发出。

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胆汁分泌

胆汁的生成需要一系列依赖能量的运输过程。胆汁的分泌相对不受灌注压的影响。人体胆汁总流量约为600毫升/天。肝细胞分泌两种胆汁：依赖于胆汁酸的胆汁（“225毫升/天”）和不依赖于胆汁酸的胆汁（“225毫升/天”）。剩余的150毫升/天由胆管细胞分泌。

胆汁盐的分泌是胆汁（胆汁酸依赖型）形成的最重要因素。水分跟随具有渗透活性的胆汁盐而流动。渗透活性的变化可以调节水分进入胆汁。胆汁盐的分泌与胆汁流量之间存在明显的相关性。

不依赖胆汁酸的胆汁成分的存在，可以通过产生不含胆汁盐的胆汁来证明。因此，即使没有胆汁盐的排泄，胆汁仍能持续流动；水分的分泌则源于其他渗透活性溶质，例如谷胱甘肽和碳酸氢盐。

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胆汁分泌的细胞机制

肝细胞是极性分泌上皮细胞，具有基底外侧（窦状和外侧）膜和顶端（管状）膜。

胆汁的形成涉及胆汁酸以及其他有机和无机离子的捕获，以及它们穿过基底外侧（肝窦）膜、细胞质和小管膜的运输。该过程伴随着肝细胞和旁细胞间隙中水分的渗透过滤。肝窦膜和小管膜转运蛋白的鉴定和表征十分复杂。小管分泌装置的研究尤其困难，但目前已开发出一种在短期培养中获得双肝细胞的方法，并已在许多研究中证明其可靠性。克隆转运蛋白使我们能够分别表征每种蛋白的功能。

胆汁形成过程取决于基底外侧膜和小管膜中某些载体蛋白的存在。分泌的驱动力是基底外侧膜的Na ⁺, K ⁺ - ATPase，它在肝细胞和周围空间之间提供化学梯度和电位差。Na⁺, K ⁺ - ATPase 将三个细胞内钠离子交换为两个细胞外钾离子，维持钠（外部高，内部低）和钾（外部低，内部高）的浓度梯度。因此，与细胞外空间相比，细胞内容物带负电荷（-35 mV），这有助于正电荷离子的吸收和负电荷离子的排泄。在小管膜中未发现 Na ⁺, K ⁺ -ATPase。膜流动性可能会影响酶活性。

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捕获在正弦膜表面

基底外侧（窦状）膜具有多种转运系统，用于吸收具有重叠底物特异性的有机阴离子。此前已在动物细胞研究中鉴定出这些转运蛋白。最近对人类转运蛋白的克隆使人们对其功能有了更深入的了解。有机阴离子转运蛋白 (OATP) 不依赖钠离子，可转运多种分子，包括胆汁酸、溴磺胺，可能还有胆红素。其他转运蛋白也被认为可以将胆红素转运到肝细胞中。与牛磺酸（或甘氨酸）结合的胆汁酸由钠/胆汁酸共转运蛋白 (NTCP) 转运。

负责交换Na + /H ^{+并调节细胞内pH值的蛋白质}参与跨基底侧膜的离子转运。Na ⁺ /HCO ₃^–的共转运蛋白也承担着这一功能。硫酸盐、非酯化脂肪酸和有机阳离子的捕获也发生在基底侧膜表面。

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细胞内运输

胆汁酸在肝细胞内的运输由胞质蛋白完成，其中3a-羟基类固醇脱氢酶起主要作用。谷胱甘肽-S-转移酶和与脂肪酸结合的蛋白也起着次要作用。内质网和高尔基体参与胆汁酸的运输。囊泡运输似乎仅在大量胆汁酸（浓度超过生理浓度）进入细胞时才会被激活。

液相蛋白和配体（例如IgA和低密度脂蛋白）的运输是通过囊泡转胞吞作用完成的。从基底外侧到小管膜的转运时间约为10分钟。该机制仅占总胆汁流量的一小部分，并且取决于微管的状态。

管状分泌

小管膜是肝细胞质膜的一个特殊区域，含有转运蛋白（主要依赖ATP），负责将分子逆浓度梯度转运到胆汁中。小管膜还含有碱性磷酸酶和谷胱甘肽-S结合物（例如胆红素二葡萄糖醛酸苷）由小管多特异性有机阴离子转运体（cMOAT）转运，胆汁酸由小管胆汁酸转运体（cBAT）转运，其功能部分受细胞内负电位控制。胆汁流量与胆汁酸无关，显然由谷胱甘肽转运以及肾小管碳酸氢盐分泌决定，可能还涉及Cl- ^/ HCO3-_交换^蛋白。

P-糖蛋白家族中的两种酶在物质跨胆管膜运输过程中发挥重要作用；这两种酶均依赖ATP。多药耐药蛋白1 (MDR1) 负责运输有机阳离子，并从癌细胞中去除细胞生长抑制剂，导致癌细胞对化疗产生耐药性（该蛋白因此得名）。MDR1 的内源性底物尚不清楚。MDR3 负责运输磷脂，并作为磷脂酰胆碱的翻转酶。在缺乏 mdr2-P-糖蛋白（人类 MDR3 的类似物）的小鼠实验中，MDR3 的功能及其对磷脂分泌到胆汁中的重要性得到了阐明。由于胆汁中缺乏磷脂，胆汁酸会导致胆道上皮损伤、胆管炎和胆管周围纤维化。

水和无机离子（尤其是钠）通过带负电荷的半透性紧密连接扩散，沿渗透梯度排泄到胆汁毛细血管中。

胆汁分泌受多种激素和第二信使的调节，包括cAMP和蛋白激酶C。细胞内钙浓度升高会抑制胆汁分泌。胆汁通过胆小管是由于微丝的作用，微丝为胆小管提供动力和收缩。

导管分泌

远端胆管上皮细胞产生富含碳酸氢盐的分泌物，从而改变胆小管胆汁的成分（即所谓的胆管流）。分泌过程中会产生cAMP和一些膜转运蛋白，包括Cl-/HCO3-交换蛋白^和_囊性^纤维化跨膜传导调节器（一种受cAMP^调节的Cl-膜通道）。促胰液素刺激胆管分泌。

据推测，熊去氧胆酸被胆管细胞主动吸收，与碳酸氢盐交换，在肝脏中再循环，随后重新排泄到胆汁中（“胆肝分流”）。这或许可以解释熊去氧胆酸的利胆作用，以及实验性肝硬化患者胆汁中碳酸氢盐的大量分泌。

胆管内胆汁分泌的压力通常为15-25厘米水柱。压力增高至35厘米水柱时，胆汁分泌会受到抑制，并引发黄疸。胆红素和胆汁酸的分泌会完全停止，胆汁会变成无色（白胆汁），呈粘液状。

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