抗磷脂综合征孕妇的管理

妊娠早期是自身免疫性疾病最重要的时期，每两周监测一次止血情况。从受孕周期排卵后第二天起，患者接受1毫克（5毫克）泼尼松龙或美替普雷-α。孕妇维生素或代谢复合物、叶酸，如有必要，可添加抗血小板药物和/或抗凝剂。在抗血小板药物中，妊娠早期建议使用库仑替尼N，剂量为25毫克，每日3次。如果出现高凝状态或RKMF的体征，则在治疗中添加肝素，每次5000 IU，皮下注射3次，或LMWH（速避凝）0.3毫升，皮下注射1次，或法安明0.2毫升（2500 IU），皮下注射2次，直至止血参数恢复正常。

抗凝和抗血小板治疗的替代方案是静脉滴注400单位的抗凝血酶原激活剂和10,000单位的肝素，隔日滴注2-3次。该疗法几乎可在整个孕期使用，以避免长期联合使用糖皮质激素和肝素。

基于我们自身在该类患者治疗中的丰富经验和良好的临床效果，我们有必要对妊娠期抗磷脂综合征治疗中一些有争议的问题进行探讨。

单用普通肝素，甚至与阿司匹林联合治疗，都无法达到预期的疗效。单用低分子肝素（速避肝素、法安明）优于肝素。根据Shehota H.等人（2001）的研究，抗磷脂综合征的主要治疗方案是阿司匹林和低分子肝素，先兆子痫的发病率为18%，宫内生长迟缓的发病率为31%，早产的发病率为43%，围产儿死亡率为7%。

根据研究数据，不同抗凝治疗方案的胎儿并发症发生率不同。例如，使用华法林联合或不联合肝素治疗时，妊娠丢失率为33.6%，胎儿缺陷率为6.4%；从孕6周开始至孕中期全程应用肝素治疗，未发现发育缺陷，妊娠丢失率为26.5%。

另一个有争议的问题是使用免疫球蛋白治疗患有抗磷脂综合征的孕妇。所有抗磷脂综合征患者均伴有慢性病毒感染。由于妊娠过程的特殊性，即使使用极小剂量的糖皮质激素也可能导致病毒感染复发。因此，建议在妊娠期间进行3个疗程的预防性治疗，包括每隔一天静脉注射25毫升（1.25克）免疫球蛋白，共注射3次，同时开具Viferon栓剂。小剂量的免疫球蛋白不会抑制人体自身免疫球蛋白的产生，反而会刺激人体的防御能力。

妊娠24周至分娩前需再次注射免疫球蛋白。这只是问题的一个方面——注射免疫球蛋白是为了预防病毒感染的激活。

还有第二个方面，使用大剂量的免疫球蛋白来抑制自身抗体的产生。

有证据表明，大剂量免疫球蛋白可抑制自身抗体的产生，可替代糖皮质激素疗法。目前已有一系列关于免疫球蛋白有效性的研究。例如，根据研究数据，在妊娠第36周，每个月使用小剂量阿司匹林和肝素，并静脉注射免疫球蛋白（每次1克/1公斤体重），每次2天，效果非常好——所有患者均顺利完成妊娠。免疫球蛋白的给药始于妊娠12周前，这些患者在既往妊娠中也接受过相同的治疗，但未使用免疫球蛋白，且对胎儿的结局不利。然而，也有许多人反对免疫球蛋白疗法，他们的主要观点如下：

• 免疫球蛋白是一种非常昂贵的药物，需要使用大剂量，治疗费用在7000至14000美元之间；
• 如果免疫球蛋白制备不当，则有可能传播某些病毒；
• 注射免疫球蛋白会引起头痛、恶心、低血压等并发症；
• 使用免疫球蛋白并不能显著改善肝素和阿司匹林治疗的结果。

尽管存在反对意见，免疫球蛋白疗法仍然受到高度关注。然而，由于该药物价格过高，且国产免疫球蛋白因可能引发过敏性并发症而无法大剂量使用，限制了这种极其有效的治疗方法的应用。使用免疫球蛋白时，可能会出现过敏反应、头痛以及一些轻微的急性呼吸道症状。为了预防这些并发症，有必要检测血液中IgG、IgM和IgA类免疫球蛋白的总水平。如果IgA水平较低，则使用免疫球蛋白存在危险性，因为可能引发过敏性反应。建议在注射免疫球蛋白前后服用抗组胺药，并建议患者多饮水，例如茶、咖啡、果汁，以及服用用于治疗急性呼吸道感染的退烧药。通常情况下，所有并发症都会在一两天内消失。抗磷脂综合征患者妊娠管理的一个重要部分是预防胎盘功能不全。

抗磷脂综合征的胎儿胎盘系统状态

抗磷脂抗体的致病作用与胎盘血管血栓形成有关，从而导致胎盘梗塞和血液微循环障碍。这些疾病的后果是胎盘功能不全。超声检查显示胎儿营养不良的征象时，即可诊断胎盘功能不全。然而，仔细检查胎盘可以发现梗塞、囊肿、胎盘变薄、胎盘缩小、胎盘炎以及其他表明胎盘正常功能受损的改变。胎心监护数据也有助于评估抗磷脂综合征患者的胎儿状况。70% 的孕妇即使接受治疗，仍会检测到不同程度的慢性胎儿缺氧。然而，胎心监护数据仅在妊娠 34 周后才具有指导意义。胎盘血流超声多普勒检查在评估胎儿状况方面具有重要的预后价值。对胎盘系统各个部位进行超声多普勒检查是评估胎儿状况的有效诊断方法，可作为治疗效果的判断标准，并成为决定分娩时机和分娩方式的指标之一。该检查在孕16-20周进行，间隔3-4周，产前进行。如果止血指标恶化，则每周进行一次多普勒检查以评估治疗效果。

针对流产时脐动脉多普勒血流动力学的研究表明，任何孕周的“零”或“负”血流在评估胎儿状况时都是极为不利的征兆，治疗无效，这与文献数据相符。在这种情况下，如果孕周允许，则需要紧急分娩。血流指标与孕周之间的差异（包括“提前”和“滞后”）也是不利的征兆，需要进行更强化的治疗以恢复血流正常化，改善胎盘功能并对抗胎儿慢性缺氧。“提前”是指差异达到或超过8周。

因此，在妊娠动态中进行的胎儿胎盘血流多普勒超声检查可以让我们评估治疗的有效性并更准确地确定分娩时机。

抗磷脂综合征患者的胎盘功能不全应从妊娠早期开始预防和治疗。预防措施包括抗血小板治疗，必要时还可进行抗凝治疗，此外，还应在整个孕期定期进行代谢治疗，每次治疗间隔两周。

治疗抗磷脂综合征患者的胎盘功能不全时，建议使用以下药物：静脉注射爱维治，剂量为5毫升，溶于250.0毫升生理氯化钠溶液中（疗程 - 每隔一天5滴管），与英斯通交替使用，剂量为2.0毫升，溶于200.0毫升生理氯化钠溶液中，也是5滴管。建议静脉滴注或缓慢喷射使用Essentiale-forte，或将其装入胶囊中；静脉注射或装入胶囊中使用Troxevasin。

胎盘功能不全的治疗应在多普勒超声检查胎儿胎盘血流、止血图的控制下进行，以评估治疗的效果，选择最佳分娩时机并避免医源性并发症。

如果出现胎盘功能不全，且药物治疗无效，建议进行血浆置换。

这种孕前和孕期的管理策略和治疗使得95-96.7%因抗磷脂综合征而出现习惯性流产的女性能够顺利完成妊娠，且不会出现严重并发症。

因此，以最小但有效的剂量组合使用几种具有不同作用的药物可以产生更好的效果并减少医源性并发症。

近年来，有报道称，使用鱼油胶囊治疗抗磷脂综合征患者，其剂量相当于5.1克二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），比例为1:1.5。EPA和DHA是从海洋浮游生物中提取的不饱和脂肪酸。它们能够竞争性地抑制花生四烯酸前体——亚油酸酯的α链饱和和伸长。由于它们能够抑制血栓素A的形成和血小板聚集，因此这些酸具有抗血栓活性。

由于使用经验很少，我们无法评估这种治疗方法的预防意义。

治疗抗磷脂综合征患者时，不仅要确保其存活，还要确保其健康，因为如果不进行治疗，几乎 90% 或更多的妊娠会死亡，只有 10% 的胎儿能活产。因此，评估抗磷脂综合征母亲所生儿童的新生儿期进程至关重要。采用现代治疗和诊断技术治疗的抗磷脂综合征母亲所生儿童中，90.8% 可足月出生，且重要器官和系统功能未出现严重异常。新生儿早期发现的异常被评估为宫内发育特殊时期适应机制的压力，因此我们将这些儿童归类为适应失败的高危人群。出生时低皮质醇血症（46%）和甲状腺功能不全（24%）等内分泌状态的特征是暂时的，通常不需要激素替代疗法，并且会在出生后第一个月内消失。免疫状态的变化，例如血液中T淋巴细胞（CD3+）、T辅助细胞（CD4+）、B淋巴细胞（CD19+）含量的增加，表达粘附分子的细胞（CD11 p+）的比例的增加，血清干扰素水平的增加和细胞产生干扰素的活性的降低，本质上是补偿性和适应性的，表明新生儿早期适应过程中免疫系统处于紧张状态，这与发展感染和炎症病理的趋势是一致的。

对于患有抗磷脂综合征的母亲所生的新生儿，建议进行对照研究，以评估其在新生儿早期适应期的复杂过程中垂体-甲状腺-肾上腺系统的功能，以便及时进行矫正治疗。新生儿时期检测到的免疫状态变化，使我们建议对这些儿童进行临床观察，以便及时预防感染性和炎症性疾病。

分娩后血栓栓塞并发症的预防

产后是患有抗磷脂综合征的产妇最危险的时期，因为血栓栓塞并发症的发生率比妊娠期更高。在我们的实践中，所有血栓形成并发症的病例都发生在产后。

为预防血栓栓塞并发症，需持续服用泼尼松龙两周，每次5-10毫克。产后3-5天评估止血系统。如出现严重高凝状态，建议进行短期肝素治疗，每日皮下注射1万或2万单位，持续10-12天（推荐使用速肝素或法安明），并服用100毫克阿司匹林，持续一个月。

有必要建议母亲限制饮食，避免食用会增加血液凝固潜力的食物，并每六个月进行一次止血测试。

如果出现关节疼痛、发热、蛋白尿等自身免疫性疾病症状，建议去风湿病科检查，因为亚临床自身免疫性疾病往往先于自身免疫性疾病的明显表现。

“灾难性的”抗磷脂综合征

目前，除了常见的和继发性的抗磷脂综合征外，抗磷脂综合征的临床和血清学变体也被区分开来（Asherman RA，1997）。

• “灾难性的”抗磷脂综合征。
• 其他微血管病综合征：
  • 血栓性血小板减少性紫癜；
  • 溶血性尿毒症综合征；
  • HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）
• 低凝血酶血症综合征；
• 弥散性血管内凝血;
• 抗磷脂综合征合并血管炎。

“灾难性”抗磷脂综合征——由Asherman RA于1992年提出的术语，以前称为“毁灭性非炎症性血管病”（Ingram S.等，1987），其特征是由于短时间内各个器官反复出现血栓形成，从而发展为多器官衰竭。

该综合征与弥漫性血管内凝血 (DIC) 合并存在时，预后会恶化。“灾难性”抗磷脂综合征的成因比抗磷脂综合征更为复杂。目前认为，导致临床表现的炎症反应“爆发”并最终导致多器官衰竭的各种细胞介质（细胞因子）参与了该综合征的发生发展。