智能RNA递送：纳米信使如何对肿瘤作出反应并释放基因药物

河北医科大学、北京大学等科研机构的科学家在《治疗诊断学》 （Theranostics）杂志上发表了一篇综述文章，总结了刺激响应型纳米载体领域的最新成果，该领域旨在将治疗性RNA分子递送至肿瘤组织。此类纳米结构在血液中保持稳定的“休眠”状态，但由于内部（内源性）或外部（外源性）刺激，会在肿瘤的“热点”处被精确激活，从而确保最高效率并减少副作用。

内源性肿瘤标志物是RNA的“锁”

1. 酸度（pH 6.5–6.8）。

   • 使用亚胺、腙或缩醛桥，这些桥在肿瘤微环境的 pH 值降低时会被破坏。

   • 例如：含有针对 VEGF 的 siRNA 的脂质肽纳米胶囊，在酸性环境中释放并抑制血管生成。

2. 氧化还原电位（↑GSH、↑ROS）。

   • 聚合物基质内的二硫键被癌细胞胞质中过量的谷胱甘肽裂解。

   • 在高 ROS 水平下，硫酮“锁”是可逆的。

   • 在实践中，在高 GSH 黑色素瘤中激活的聚合 siRNA-PLK1 载体显示出 75% 的生长抑制。

3. 肿瘤基质蛋白酶（MMP）。

   • 纳米粒子的外壳由 MMP-2/9 肽底物制成。

   • 当与肿瘤蛋白酶分泌物接触时，外壳被“撕掉”，RNA 货物暴露出来并被细胞吸收。

外源性“触发因素”——外部控制

1. 光敏性。

   • 涂有光不稳定基团（邻硝基苄叉）的纳米粒子在 405 nm LED 灯下被“解开”。

   • 演示：PD-L1 mRNA 疫苗在环境光下释放到肿瘤中，增强 T 细胞反应。

2. 超声波和磁场。

   • 低强度超声波可破裂含有声学敏感的 siRNA 的囊泡，从而增加钙离子的渗透，从而激活细胞凋亡。

   • 将具有磁敏感层的超顺磁性纳米粒子注入肿瘤区域，外部磁场加热它们并释放 mRNA 支架。

多模式“智能”平台

• pH + 光：双层涂层纳米粒子——首先在酸性肿瘤环境中“碱性”屏蔽脱落，然后内部的光降解层释放货物。
• GSH + 热：热激活的脂质体，其二硫键“锁”对红外激光产生的局部高温（42°C）特别敏感。

优势与挑战

• 高特异性。体循环中RNA损失极小，递送选择性> 90％。
• 低毒性。临床前模型中未发现肝脏或肾脏毒性。
• 个性化治疗潜力。针对特定肿瘤特征选择“触发因素”（pH、GSH、MMP）。

但：

• 规模化。工业规模上多组分合成和质量控制的困难。
• “触发因素”的标准化。需要对患者的pH值、GSH水平以及超声波/光剂量制定精确的标准。
• 监管途径：FDA/EMA批准缺乏明确药代动力学数据的多功能纳米治疗药物的挑战

作者的观点和评论

“这些平台代表了RNA疗法的未来标准：它们兼具稳定性、精准度和可控性，”河北医科大学的李晖博士说道。“下一步是创建‘软硬件’混合解决方案，将外部刺激通过便携式设备直接传送到诊所。”

“成功的关键在于系统的灵活性：我们可以轻松地根据不同的肿瘤标志物和临床情况改变‘锁’和‘钥匙’的组成，”合著者陈英教授（北京大学）补充道。

作者强调了四个关键点：

1. 高度可控性：
   “我们已经证明，‘触发器’的选择使我们能够精确地定位 RNA 传递——从 pH 值到光和超声波——从而最大限度地减少副作用，”李辉博士指出。

2. 平台灵活性：
   “我们的系统是模块化的：只需更换对pH敏感的‘锁’或添加光不稳定的组件即可适应任何肿瘤类型或治疗性RNA，”陈英教授补充道。

3. 临床之路：
   “虽然临床前数据很有希望，但我们仍然需要努力标准化合成并进行全面的安全测试以克服监管障碍，”共同作者王峰博士强调说。

4. 个性化治疗：
   “未来，智能纳米载体将能够与诊断传感器集成，自动为每位患者选择最佳激活条件。”张梅博士总结道。

这些刺激响应纳米载体有望将 RNA 疗法从实验室的感觉转变为日常肿瘤学实践，每位患者都将在分子水平上接受精确、可编程和安全的治疗。