锌纳米粒子在代谢前沿攻击癌细胞

沈阳药科大学的科学家发表了一篇关于锌基纳米材料在治疗诊断学中抗击癌症应用的广泛评论，揭示了其独特的作用机制、成功的临床前案例以及临床应用过程中面临的主要挑战。

为什么是锌？

癌细胞的能量代谢方式会增强有氧糖酵解，从而促进快速生长。这会产生过量的活性氧 (ROS)，迫使肿瘤建立抗氧化防御机制，主要是谷胱甘肽 (GSH)，从而使其能够在氧化应激中存活。

Zn²⁺离子可以在多个层面破坏这种适应性：

• 阻断糖酵解的关键酶（3-磷酸甘油醛脱氢酶、乳酸脱氢酶）和克雷布斯循环的酶，
• 它们破坏线粒体的电子传递链，增加电子泄漏和超氧阴离子的产生，
• 通过线粒体氧还原反应和抑制金属硫蛋白直接增加 ROS 水平，金属硫蛋白通常与 Zn²⁺ 结合并保护细胞免受氧化thno.org。

纳米材料的类型及其特性

纳米材料	化合物	动作特征
氧化锌	过氧化锌	在酸性肿瘤环境中快速释放Zn²⁺和氧气；气体疗法
氧化锌	氧化锌	在光照下产生光催化和光热效应；在激光照射下产生ROS
ZIF-8	咪唑锌盐	用于靶向药物输送的智能pH敏感支架；自释放Zn²⁺
硫化锌	硫化锌	通过促进局部 ROS 形成来增强超声波 (SDT) 和光动力疗法

多模式方法

1. 化学疗法：锌纳米粒子通过破坏膜和抑制肿瘤中的解毒酶来增强抗癌药物的渗透。
2. 光动力疗法 (PDT)：受到照射时，ZnO 和 ZIF-8 纳米粒子会产生 ROS，杀死附近的肿瘤细胞而不会损害健康组织。
3. 声动力学 (SDT)：超声波激活 ZnS 纳米粒子，引发 ROS 级联和细胞凋亡。
4. 气体疗法：ZnO₂ 在肿瘤微环境中分解，释放氧气并减少缺氧，从而增加对细胞抑制剂的敏感性。
5. 免疫调节：Zn²⁺激活树突状细胞中的 STING 和 MAPK 通路，增强 CD8⁺ T 淋巴细胞浸润并产生抗肿瘤记忆。

临床前成功

• 在结肠癌模型中，载顺铂的 ZIF-8 完全抑制了小鼠的肿瘤生长，且没有全身毒性。
• 在黑色素瘤中，ZnO-PDT 和 PD-1 抑制剂的结合导致原发性淋巴结和远处淋巴结完全消退。
• ZnO₂ 纳米粒子与 H₂O₂ 供体结合，在雌激素依赖性乳腺肿瘤中诱导局部 ROS 爆发和生长停滞。

问题与前景

1. 安全性和生物降解性：必须尽量减少离子锌在肝脏和肾脏中的积累，并确保纳米颗粒的受控降解。
2. 合成标准化：统一的协议和严格控制粒度、形状和表面对于结果的可比性是必要的。
3. 靶向：表面采用 PEG-SL 或抗体涂层，用于靶向肿瘤输送和 RES 旁路。
4. 临床转化：迄今为止，大多数数据仅限于小鼠模型；需要对大型动物进行毒理学和药代动力学研究，并对人类进行 I 期试验。

该综述的作者指出，锌纳米粒子在临床前模型中的成功很大程度上归功于其“多臂”作用——同时破坏肿瘤能量代谢、增强氧化应激并激活抗肿瘤免疫。以下是该文章的一些关键引述：

• 该评论的主要作者张博士说：“锌纳米粒子能够同时从代谢、氧化和免疫三个方面攻击肿瘤，这使它们成为联合治疗方案的独特工具。”
• 李教授补充道：“目前的主要挑战是开发生物相容性涂层和靶向输送系统，以避免锌离子在健康组织中积累，并确保在肿瘤中精确激活。”
• “我们看到了将锌纳米材料与免疫疗法相结合的巨大潜力：它们增强 STING 信号传导和吸引细胞毒性 T 细胞的能力可能是实现长期癌症控制的关键一步，”研究合著者王博士说。

锌纳米材料开辟了肿瘤学的新领域，能够同时破坏肿瘤能量代谢、增强氧化应激并刺激免疫反应。其在联合治疗方案中的多样性和灵活性使其成为下一代抗癌疗法的有希望的工具。