双胞胎研究揭示mRNA HIV疫苗研发取得早期成功

由于难以将中和抗体靶向不同 HIV 变体的正确位点，研制 HIV 疫苗的努力进展缓慢。中和抗体是由免疫系统产生的蛋白质，可以与病毒、细菌或其他病原体结合并阻断其活性。

目前大多数方法依赖于HIV-1包膜糖蛋白（Env）的可溶性蛋白三聚体，这种结构存在于病毒表面，对于病毒附着和进入宿主细胞至关重要。这些研究致力于构建稳定、外观自然的Env三聚体，使其与病毒的功能性刺突结构紧密相似，作为中和抗体的训练靶点，这些抗体可能靶向多种HIV变体共有的保守区域。

许多分子层面的复杂障碍阻碍了这些疫苗发挥预期作用。尽管天然三聚体能够诱导抗体产生，但它们并不具有中和作用，而且它们倾向于靶向Env三聚体碱基中不阻碍其附着和进入功能的部分。

《科学转化医学》杂志发表的两项新研究展示了针对 HIV 的 mRNA 疫苗试验结果。

斯克里普斯研究所的一组科学家开发了一种 mRNA 编码的 HIV 疫苗，该疫苗可将免疫反应从非目标部位引导至附着和进入部位。

在题为“使用 mRNA 编码的膜结合 HIV 包膜三聚体进行疫苗接种在动物模型中诱导中和抗体”的研究中，研究人员生成并比较了可溶性和膜结合形式的稳定 HIV 包膜三聚体 (BG505 MD39.3) 的 mRNA 传递版本，以评估它们将免疫反应引导至目标位点的能力。

在可溶性版本中，细胞被指示合成HIV包膜蛋白的三聚体，这些三聚体在翻译后被释放到细胞外空间。这些蛋白质不锚定在细胞膜上，而是自由漂浮。

在膜结合版本中，细胞合成 HIV Env 三聚体，并通过跨膜结构域附着在细胞表面。

结果表明，膜结合型 HIV 包膜三聚体在兔子和灵长类动物（恒河猴）体内引发中和抗体，效果优于同一抗原的可溶性版本。

T细胞应答试验显示，两组mRNA疫苗均表现出强劲的CD4+ T细胞应答。在大多数接受膜结合型mRNA疫苗的动物中检测到了CD8+ T细胞应答，而在可溶型mRNA疫苗组中几乎未检测到，并且脱靶记忆B细胞结合的发生率较低。免疫接种后近一年采集的骨髓样本显示持续存在Env特异性浆细胞。

弗雷德·哈钦森癌症中心开展的一项临床试验首次在人体中证明，mRNA HIV疫苗能够诱导中和抗体。结果显示，mRNA编码的膜结合HIV包膜三聚体在大多数参与者中引发了中和抗体反应。

在题为“mRNA编码的膜结合HIV包膜三聚体疫苗诱导二级中和抗体”的I期临床试验中，研究人员开发了三种疫苗构建体，分别编码了稳定的HIV包膜三聚体，形式包括可溶性和膜结合性。第三种疫苗构建体包含一种干扰CD4结合的突变，以减少三聚体中不必要的构象变化。

这项研究在美国10个地点纳入了108名年龄在18至55岁之间的HIV阴性成年人。他们接受了六种疫苗方案中的一种，并接受了三剂。三次膜结合三聚体疫苗接种后，80%的参与者产生了中和抗体。这种反应在第二次接种后出现，并在第三次接种后增强。

最后一次接种疫苗六个月后，血清中仍可检测到标题抗体。该组中与非靶标表位结合的抗体更高，并且记忆B细胞与负责附着和进入功能的Env三聚体的中和部分结合的频率更高。

安全警报已确认：6.5% 的参与者出现轻度至中度慢性荨麻疹。所有疫苗版本均与此事件相关。大多数症状在服用抗组胺药后得到缓解或改善，但有两名参与者的症状持续超过 32 个月。一例严重荨麻疹病例需要短期住院治疗。

作者得出结论，编码膜结合 HIV 三聚体的 mRNA 疫苗可有效引发第二层中和抗体（抗 HIV）、持久的 B 细胞记忆反应和 CD4+ T 细胞活性。

尽管产生的抗体在很大程度上仍具有病毒株特异性，但这两篇论文的结果代表了利用mRNA技术开发HIV疫苗的重要一步。为了实现广泛的HIV保护，仍需要进一步研究如何提高中和活性。