如何将一滴血变成通用细胞：干细胞革命性化学物质

直到最近，将成体细胞转化为多能细胞（能够发育成任何类型的组织）还需要使用病毒或DNA质粒引入“山中因子”。如今，由彭锋博士领导的美国、日本和法国的研究人员证明，只需一组小有机分子就足以将人类外周血细胞重编程为化学诱导多能干细胞（hCiPS）。这项研究发表在《细胞干细胞》杂志上。

为什么这很重要？

• 安全性。不存在病毒载体和外来基因，降低了突变和免疫排斥的风险。
• 多功能性：血液是一种容易获取的来源：无需进行皮肤或其他组织活检。
• 速度快。只需 12-14 天，而传统方法则需要数周或数月。
• 可翻译性。化学品易于标准化并按照GMP标准生产。

两步化学黑客协议

1. 高塑性阶段（塑性状态）。

   • 血细胞（单核细胞）在含有六种小分子（我们称之为TNT复合物）的培养基中培养。其中包括：

     • GSK3β和MEK抑制剂，

     • Wnt信号调节剂，

     • HDAC抑制剂，

     • 特定的 SIRT1 激动剂。

   • 在 6 至 8 天内，细胞会失去“血液”标记，并获得高度可塑性上皮的特性，准备激活多能基因。

2. 多能性巩固阶段。

   • 添加两种额外的分子来刺激 OCT4、SOX2 和 NANOG 基因（多能性的关键“主调节器”）的内源性激活。

   • 在接下来的 4-6 天内，形成具有干细胞形态和 TRA-1-60 和 SSEA-4 标记表达的稳定 hCiPS 细胞群落。

科学家们得到了什么？

• 效率：高达 0.1% 的原始血细胞形成成熟的 hCiPS 菌落 - 与传统病毒方法相当。
• 功能：hCiPS 细胞能够转化为所有三个胚胎胚层：神经元、心肌细胞、肝细胞、胰腺 β 细胞等。
• 没有残留的“化学指纹”：深度测序表明没有外源DNA的整合和接近胚胎干细胞的表观遗传状态。

医学前景

1. 造血再生。自体 hCiPS 细胞可以重新定向回造血谱系，恢复白血病和免疫缺陷中的数十种免疫和血细胞类型。
2. 类器官与移植。利用 hCiPS 细胞在实验室中培育的微型心脏、肝脏或胰腺将作为疾病模型和移植来源，且不存在排斥风险。
3. 药物测试。基于 hCiPS 的个性化疾病模型将能够从血条中“复制”疾病并选择最佳治疗方法。
4. 美容与神经退行性医学。hCiPS细胞定向分化为真皮干细胞和神经系统，为治疗牛皮癣、阿尔茨海默病和帕金森病提供了新的方法。

下一步是什么？

• 提高效率。优化小分子组成和培养条件，提高hCiPS克隆的产量。
• 安全性和长期随访。检测基因组稳定性和体内无恶性转化。
• 临床试验。I/II期评估hCiPS产品在治疗严重血液病和心肌病方面的安全性和生物利用度。

冯鹏博士总结道：“血细胞干细胞密码的完全化学重启是一个真正的突破，为无需病毒干预的可获得且安全的细胞医学打开了大门。”

作者指出了几个关键点：

• 无基因组安全性
  “与病毒方法相比，hCiPS 细胞基因组中没有外源基因整合，从而降低了致癌转化和免疫排斥的风险，”该研究的资深作者冯鹏博士强调说。

• 协议的可标准化
  “化学方法有利于在 GMP 条件下扩大和标准化干细胞生产——只需准备六种小分子的溶液并遵循严格的时间安排就足够了，”共同作者 Maria Lebedeva 教授补充道。

• 临床展望
  “我们计划在白血病和糖尿病模型中评估 hCiPS 细胞，以观察它们在没有病毒载体相关风险的情况下重建造血和 β 细胞的速度，”乔纳森·史密斯博士说。

• 长期稳定性
  “初步数据显示，hCiPS 在传代 20-30 次后仍保持基因组和表观遗传稳定性，这对于后续治疗应用非常重要，”Aiko Yamamoto 博士指出。

这些评论强调，将血细胞化学改造为多能干细胞结合了安全性、标准化和个性化再生医学的临床潜力。