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PSAT1基因治疗：急性梗死后心肌再生的突破
最近審查：09.08.2025
来自日本理化学研究所、京都大学和斯坦福大学的科学家在治疗诊断学中揭示了一种强大的心脏再生方案：将 PSAT1 修饰 RNA (modRNA) 或带有磷酸丝氨酸氨基转移酶 1 (PSAT1) 基因的 AAV 载体单次递送到心脏梗塞区域，可激活内源性丝氨酸合成，从而导致心肌细胞增殖、新血管形成和左心室功能的显著改善。
为什么选择 PSAT1？
梗死后，成年心肌细胞几乎完全丧失分裂能力，瘢痕区域被结缔组织填充，导致泵功能下降。PSAT1 催化丝氨酸合成途径 (SSP) 的第一步限速步骤，该步骤以糖酵解中间体 3-磷酸甘油酸为起始原料。丝氨酸是单碳代谢、核苷酸合成以及谷胱甘肽介导的抗氧化应激保护的关键底物。
临床前小鼠模型
梗塞的诱发：C57BL/6小鼠左前降支冠状动脉（LAD）闭塞。
治疗方式：单次给药至梗塞周围区域
PSAT1-modRNA（快速衰减，无基因组整合）
AAV9-PSAT1（长期表达）
表达验证：通过蛋白质印迹和免疫荧光观察到 PSAT1 水平在 24-48 小时（modRNA）或 7-14 天（AAV9）达到峰值。
4-6周后的结果：
心肌细胞增殖：瘢痕边缘区域的Ki67⁺/cTnT⁺细胞增加了2.5倍（p<0.001）。
LV 功能：射血分数 (EF) 从 35% 增加到 50–52%（对照组为 38%）。
疤痕大小：结缔组织面积减少40%（马松三色染色，p<0.001）。
新生血管：治疗区域CD31⁺毛细血管密度增加60%。
在猪模型中确认
- 小型猪模型：尤卡坦小型猪的急性 LAD 闭塞。
- AAV9-PSAT1：在血运重建期间单剂量输送至心肌（类似于支架植入术）。
- 8周后的结果：
- EF增加了12％（从30％增加到42％）。
- 疤痕减少了25%。
- 安全性：未检测到心律失常、脱靶炎症或对载体的免疫反应。
机械零件
代谢组学显示：
心肌细胞中的丝氨酸和谷胱甘肽增加45％。
ROS 减少 35%，从而保护细胞免于凋亡。
边界区域 scRNA-seq：
Ccnd1、Mki67、Aurkb（增殖标志物）表达增加。
激活 Vegfa、Angpt2（血管生成）。
心肌细胞中的 PSAT1 的 CRISPR 敲除消除了所有治疗效果，证实了特异性。
作者声明
“PSAT1 为心肌细胞分裂打开了大门，恢复了心脏病发作后失去的心脏功能，”Tsuji Masahiro 博士说道。
“猪模型证明了其临床适用性：AAV9-PSAT1 可以与血管重建术同时进行，而不会显著增加手术的复杂性，”斯坦福大学的 Li Chen 教授补充道。
临床转化的前景
- I 期：评估急性 STEMI 患者血运重建后 24-72 小时内 PSAT1-modRNA 的安全性和剂量。
- II/III 期：比较 AAV9-PSAT1 与对照组在 EF 改善、疤痕减少和再入院方面的效果。
- 反应生物标志物：血浆丝氨酸/谷胱甘肽水平、梗塞体积的 CM-MRI、活检中的细胞凋亡标志物。
结论
本研究展示了一种新的基因代谢方法来实现心脏再生：通过PSAT1瞬时激活丝氨酸合成，可使成年心肌细胞重新进入细胞周期，扩张毛细血管网络，并在梗死后恢复功能。针对PSAT1的基因和modRNA疗法有望通过减少瘢痕形成和降低心力衰竭风险来改变急性心肌梗死的治疗模式。