年度代谢发现：嗅觉调节素-2如何管理脂肪细胞健康和体重

来自西班牙、中国、英国和日本的科学家发现了一种将单一蛋白质的破坏与肥胖发展联系起来的机制。他们的研究成果发表在《自然通讯》上，首次证明嗅觉调节素-2 (OLFM2) 的缺陷会导致脂肪细胞功能障碍，引发脂肪组织炎症，并引发全身性代谢紊乱。

关键事实揭晓

• OLFM2 是一种分泌性糖蛋白：在此研究之前，嗅觉调节素家族主要与神经组织和眼部疾病的发生发展相关。科学家首次证实了它在脂肪细胞中可测量的存在和功能。
• 脂肪细胞特异性 OLFM2 缺乏的小鼠模型：仅在脂肪细胞中缺乏 OLFM2 的转基因小鼠在正常饮食下体重迅速增加，表现出脂肪细胞肥大和肝脏脂肪堆积。
• 代谢后果：KO 小鼠表现出明显的胰岛素抵抗、促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）水平升高以及大量巨噬细胞浸润到脂肪库。
• 分子通路：由于缺乏OLFM2，正常的脂联素分泌和关键代谢传感器AMPK的活性受到损害，导致脂肪酸利用率降低、葡萄糖氧化增加。
• 人类数据：在肥胖人群的脂肪组织中，OLFM2 水平是瘦志愿者的一半，并且与体重、HbA1c 水平和全身炎症标志物呈负相关。

研究意义

OLFM2 作为脂肪细胞关键调控因子的发现，颠覆了肥胖仅仅是外部因素（饮食、活动）结果的观念。现已明确，其中一种分泌性脂肪介质的缺陷可引发一系列免疫代谢紊乱。

这开辟了新的治疗视野：

• OLFM2仿生剂（重组蛋白或增强其功能的小分子）可以恢复肥胖模型中的代谢平衡并减轻体重。
• 旨在增加脂肪组织中 OLFM2 表达的基因疗法有望对代谢综合征和 2 型糖尿病产生长期效果。

前景和下一步

作者强调需要：

1. 特定仓库研究 - 比较 OLFM2 在皮下和内脏脂肪中的作用。
2. 在临床前和早期临床试验中测试安全的 OLFM2 激动剂。
3. 评估全身影响，因为 OLFM2 可能通过内分泌机制影响肝脏、肌肉和中枢神经系统。

“我们发现，脂肪细胞中嗅觉调节素-2的缺乏会引发脂肪组织炎症和身体代谢崩溃。恢复其水平可使新陈代谢完全正常化，并改善胰岛素敏感性。”该研究的主要作者艾娜·卢赫（Aina Lluch）说道。

在肥胖影响超过 6.5 亿人的时代，这些发现为开发全新的治疗方法带来了希望，这些治疗方法不仅针对症状，还针对控制脂肪细胞健康的根源分子。