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膜胆固醇：结直肠癌的新靶点
最近審查：09.08.2025
">结直肠癌 (CRC) 通常与 APC 抑制基因突变相关，导致 Wnt 信号失控激活和肿瘤生长。在《药理学趋势》(Trends in Pharmacological Sciences) 的一篇新综述中， Cho 等人详细阐述了 APC 缺陷如何导致细胞膜上游离胆固醇积聚，进而通过改变脂质双层膜的理化性质，通过关键介质 Dishevelled (Dvl) 和转录因子 β-catenin 增强 Wnt 信号传导。
膜层面上发生了什么？
APC对胆固醇的调节
正常的APC参与膜胆固醇的内吞和利用，维持其最佳水平。
当 APC 发生突变时，这种控制就会被破坏，过量的游离胆固醇就会在膜的区域中聚集。
膜密封和 Dvl 定位
胆固醇比例的增加使得膜更加坚硬，并促进了 Wnt 受体结合位点所在的微区聚集。
Dvl 是 Wnt 通路中的中心适配器，与这些结构域紧密相关，从而增强其向 β-catenin 的信号传导。
激活转导
Dvl 的长期激活会增加细胞浆 β-catenin 水平、其向细胞核的易位以及增殖转录的启动，从而刺激癌细胞的生长和存活。
实验证据和治疗策略
- 类器官和细胞系：当用特定的胆固醇贩卖配体或膜稳定剂处理时，我们观察到 Dvl 聚集减少、β-catenin 活性下降以及 CRC 类器官生长受到抑制。
- 小鼠模型：全身或局部使用可取代膜微区胆固醇的药物，可使肿瘤进展减缓 40–60%，且对正常组织无明显毒性。
新方法的好处
研究人员并不直接针对 β-catenin
，而是用更容易接近的靶标——膜胆固醇来代替常见但难以到达的细胞内癌蛋白。高选择性
——由于局部递送（水凝胶、脂质体），可以限制药物在肿瘤区域的作用，避免全身影响。重新定位
- 许多他汀类药物和膜稳定化合物已被批准用于其他适应症，并可在 CRC 诊所快速进行测试。
作者语录
“APC 的缺失不仅是 Wnt 通路的分子童年错误，也是一种膜现象：过量的游离胆固醇会使脂质双层变得僵硬，并增强 Dvl 的局部活化，”该评论的资深作者 A. Erazo-Oliveras 解释道。
“针对膜胆固醇为 CRC 的精准治疗开辟了一条新途径：干扰膜组成比寻找 β-catenin 核心要容易得多，”V. Cho 补充道。
后续步骤Next steps
- 临床试验：胆固醇调节剂与化疗和免疫疗法联合使用的 I/II 期。
- 个体化治疗：根据APC突变和膜胆固醇状态对患者进行分层，以获得最大益处。
- 安全性监测：研究长期胆固醇调节对其他组织功能的影响。
这一发现不仅解释了结直肠癌中Wnt激活的新机制，而且为胆固醇成为肿瘤致命弱点的“膜疗法”铺平了道路。