免疫T细胞在星形胶质细胞中找到盟友：帕金森病治疗的新靶点

科学家首次对死于帕金森病 (PD) 患者脑黑质中的免疫细胞和神经胶质细胞进行了全面的空间分析，发现克隆扩增的 CD8⁺ T 细胞与 CD44 标记物水平高的促炎性星形胶质细胞之间存在密切关联。哥伦比亚大学团队的这项研究于 2025 年 8 月 4 日发表在《自然通讯》杂志上。

为什么这很重要？

在帕金森病中，α-突触蛋白的病理性聚集体在黑质中积聚，导致多巴胺能神经元死亡。免疫反应和神经胶质细胞在帕金森病进展中的作用日益受到关注，但迄今为止，尚不清楚究竟是哪些细胞以及在何处参与了这种炎症聚集。

这项研究是如何进行的？

• snRNA-seq（单分子核测序）提供了黑质中数千个单个细胞核的基因表达谱。
• 空间转录组学使我们能够将这些特征叠加到组织本身的细胞位置上，从而保留大脑的结构。
• TCR-seq（T 细胞受体测序）识别 T 淋巴细胞克隆及其抗原特异性。

主要发现

1. CD8⁺ T 细胞的克隆扩增。在神经退行性病变灶中，T 淋巴细胞表现出有限的 TCR 多样性，表明它们具有特异性反应——它们很可能针对 α-突触蛋白肽。
2. 与CD44⁺星形胶质细胞的空间共定位。在T细胞聚集的相同区域，高表达CD44受体的星形胶质细胞的数量增加了许多倍。这些胶质细胞被称为“A1星形胶质细胞”，具有促炎特性。
3. CD44 的功能验证。在培养的人类星形胶质细胞中，CRISPR/Cas9 敲低 CD44 导致促炎细胞因子和反应性标志物水平降低，支持 CD44 在支持神经炎症中的作用。

治疗观点

• 靶向 CD44：CD44 阻滞剂或抗体可以减弱星形胶质细胞的促炎反应，从而打破 T 细胞浸润和神经胶质炎症之间的“恶性循环”。
• 免疫治疗方法：了解特定的 T 细胞克隆可能为开发旨在重新连接大脑免疫反应的疫苗或细胞疗法提供机会。

结论

这项研究表明，适应性免疫系统和反应性胶质细胞并非孤立作用，而是在神经元死亡的部位形成致病“单元”，为帕金森病的治疗开辟了一条新途径。针对性地干预这些相互作用有望减缓神经退行性疾病的进展并缓解帕金森病的症状。