卵子中的线粒体突变不会随着年龄的增长而积累

人们早已知道，人体组织中线粒体DNA（mtDNA）突变的数量会随着年龄的增长而增加。但在卵母细胞——mtDNA传递给下一代的关键细胞——中，情况又如何呢？《科学进展》杂志上的一项新研究表明，在人类中，卵母细胞中的mtDNA突变数量不会随着年龄的增长而增加，而血液和唾液中的突变数量则会增多。此外，卵母细胞显示出基于等位基因频率的纯化选择的证据，这种选择会“清除”潜在的有害变化。

研究方法

科学家们对单个卵母细胞中的线粒体DNA（mtDNA）进行了测序：分析了22名年龄在20至42岁之间的女性的80个卵子，并将结果与同一参与者血液和唾液中的mtDNA进行了比较。他们评估了异质体（mtDNA突变拷贝的比例）以及突变在基因组中的分布，以识别选择的迹象——主要是功能关键区域的高频突变缺陷。

主要结果

• 卵母细胞中未检测到年龄变化趋势。与血液和唾液中线粒体DNA突变率随年龄增长而增加（约三分之一）不同，在人类卵母细胞中未检测到突变率的增加。
• 等位基因频率选择。在卵母细胞中，功能重要的线粒体DNA区域中，高频突变的发生率低于预期；低频突变的分布更为均匀，这是净化选择在起作用的标志。
• 与体细胞组织形成对比：在同一女性的血液/唾液中，突变会随着年龄的增长而增加，强调生殖系受到质量控制机制的保护，与体细胞不同。

解释和临床结论

这项研究强化了这样一种观点：人类女性生殖细胞中存在着阻止危险线粒体变异积累的生物屏障，这可能是通过瓶颈效应、选择性线粒体剔除和/或卵母细胞的细胞选择等多种因素共同作用的结果。实际上，这意味着高龄妊娠本身不会导致卵子中线粒体DNA突变的雪崩式增加。这并不能消除与染色体非整倍体等相关的年龄相关风险，但确实可以减轻人们对线粒体突变的担忧。

作者评论

• 关键信息：与血液和唾液不同，线粒体DNA突变不会随着年龄的增长在女性卵母细胞中积累；作者强调：“人类卵母细胞中的线粒体DNA受到保护，不会因年龄相关突变的积累而受到影响。”这一点在人们“越来越推迟生育”的当下尤为重要。
• 它们究竟是如何“受到保护”的？在卵母细胞中，高频（≥1%）变异在编码区明显较少见，而低频变异分布更均匀。作者将此解读为频率依赖性的纯化选择，可以清除潜在的有害突变。
• 实际意义：监测减少了人们对高龄产妇本身会增加将线粒体突变传染给孩子的风险的担忧（这并不消除其他与年龄相关的风险，例如非整倍体），并可用于生殖咨询。
• 作者指出的局限性：该研究包括 22 名年龄 20-42 岁女性的 80 个单个卵母细胞；样本和年龄范围有限，需要扩展和独立验证。
• 与先前数据的背景：作者注意到与灵长类动物模型的一致性：在猕猴中，卵母细胞突变的增加仅在~9 岁之前观察到，然后就没有增加 - 表明存在常见的种系防御机制。

作者强调，“突变不会随着年龄增长而增加”，尤其是在卵母细胞中，并且身体会主动阻止潜在有害变异的固定——这又一次证明了存在进化而来的生殖细胞保护机制。他们还注意到了这种对比：在体细胞组织（血液、唾液）中，突变负荷会随着年龄增长而增加，而在卵子中则不会，这对于理解妊娠晚期的风险和线粒体疾病的遗传性至关重要。