科学家利用RNA剪刀去除导致儿童快速衰老的突变基因

早在1-2岁时就出现深层皱纹、生长迟缓以及骨骼和血管快速老化的儿童可能患有哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）。这是一种罕见且无法治愈的遗传性疾病，影响着大约八百万分之一的人口。这类患者的平均预期寿命仅为14.5岁，目前尚无能够完全治愈该疾病的治疗方法。

唯一获得FDA批准的治疗早衰症的药物是lonafarnib（Zokinvy），价格极其昂贵：每剂约14亿韩元（约合100万美元），且只能延长患者2.5年的寿命。该疗法通常需要与其他药物联合使用，并伴有严重的副作用，这凸显了对更有效、更安全的疗法的迫切需求。

韩国生命科学技术研究院（KRIBB）下一代动物资源中心的金成旭博士领导的研究团队，基于下一代基因调控技术，成功研发出全球首个针对早衰症的精准RNA靶向疗法。他们的创新方法可以选择性地清除致病RNA转录本，同时保留正常基因的功能，显著提高安全性并开辟新的治疗方案。该研究成果发表在《分子治疗》杂志上。

早衰症的病因是什么？

HGPS是由LMNA基因的单一突变引起的，该突变导致产生一种有毒的异常蛋白质——早衰蛋白。早衰蛋白会破坏细胞核膜的结构，加速细胞衰老，并引起类似过早衰老的症状：骨质疏松、血管硬化，最终导致重要器官衰竭。

新方法：对抗早衰蛋白的“分子剪刀”

为了解决这个问题，Kim 博士的团队开发了基于 RfxCas13d 的 RNA 引导“分子剪刀”，并结合识别早衰蛋白的定制引导 RNA (gRNA)。

这种精确的技术可以区分突变 RNA 和正常 RNA，从而可以选择性破坏早衰蛋白，而不会损害健康的层蛋白 A。

与 CRISPR-Cas9 等传统基因组编辑技术不同，这些技术会永久改变 DNA，并具有在目标区域之外引入错误的风险，而 RNA 靶向方法则暂时起作用，不会影响 DNA，并且如果发生意外影响，则可能是可逆的。

小鼠模型的结果

当将该方法应用于患有早衰症突变的小鼠时，疾病症状得到了显著的可逆性，包括：

• 脱发
• 皮肤萎缩
• 脊柱弯曲
• 行动障碍

动物们还恢复了：

• 体重
• 生殖器官的功能
• 心脏和肌肉状况

从外观和生物标志物来看，接受治疗的小鼠与健康对照动物相似。

超越早衰症的潜力

此外，研究发现，早衰蛋白的水平在衰老的人类皮肤细胞中自然升高，使用新的 RNA 靶向技术有助于延缓这些细胞的一些衰老迹象。

未来医学的通用平台

该研究的主要作者 Sung-Wook Kim 博士表示：

“这项技术不仅适用于哈钦森-吉尔福德早衰综合征，还对超过15%由RNA编辑错误引起的遗传疾病具有治疗潜力。我们期待它能发展成为一个适用于年龄相关疾病、癌症和神经退行性疾病的通用平台。”