呼吸道感染激活肺部休眠的乳腺癌细胞

科罗拉多大学安舒茨医学院、蒙蒂菲奥里爱因斯坦综合癌症中心 (MECCC) 和乌得勒支大学的研究人员首次发现直接证据，证明包括 COVID-19 和流感在内的常见呼吸道感染可以“唤醒”已扩散到肺部的休眠乳腺癌细胞，为新的转移性肿瘤的出现奠定基础。

该研究结果发表在《自然》杂志上，是在小鼠身上获得的，并得到其他研究的支持，这些研究表明，感染 SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的病毒）的癌症幸存者的死亡率和肺转移增加。

“我们的研究结果表明，有癌症病史的人可以从预防呼吸道病毒中受益，例如接种疫苗（如果有），并与医疗保健提供者讨论潜在风险，”该研究的共同主要作者，MECCC 癌症睡眠研究所所长，细胞生物学、肿瘤学和医学教授，以及阿尔伯特爱因斯坦医学院 Rose Falkenstein 癌症研究讲席教授 Julio Aguirre-Guiso 博士说。

该研究由科罗拉多大学癌症中心副主任James DeGregory博士领导。联合负责人包括Mercedes Rincon博士（CU Anschutz）和Roel Verheulen博士（荷兰乌得勒支大学和伦敦帝国理工学院）。

“这是一项复杂且多学科的研究，确实需要团队的努力，”德格雷戈里博士说。

唤醒小鼠体内的“睡眠细胞”

在这项研究之前，有证据表明炎症过程可以“唤醒”播散性癌细胞（DCC）。这些细胞脱离原发肿瘤并扩散到远处器官，通常会长时间处于休眠状态。

“在 COVID-19 大流行期间，有零星报告表明癌症死亡率可能上升，这强化了严重炎症可能促进休眠 DCC 激活的假设，”同时领导 MECCC 肿瘤微环境和转移研究项目的 Aguirre-Guiso 博士说。

科学家们利用Aguirre-Guiso博士实验室开发的独特小鼠转移性乳腺癌模型验证了这一假设。这些模型包含肺部处于休眠状态的DCC，因此与人类乳腺癌的一个重要方面非常相似。

小鼠暴露于SARS-CoV-2或流感病毒。在这两种情况下，呼吸道感染都导致肺部休眠的DCC被唤醒，导致感染后数天内转移性细胞大量生长，并在两周内出现转移灶。

“休眠的癌细胞就像是废弃的火焰留下的余烬，而呼吸道病毒就像是煽动火焰的强风，”德格雷戈里博士说。

分子分析表明，休眠的 DCC 的激活是由白细胞介素 6 (IL-6) 触发的，白细胞介素 6 是免疫细胞在感染或损伤后释放的一种蛋白质。

Aguirre-Guiso 博士说：“发现 IL-6 是 DCC 从休眠中苏醒的关键介质，这表明使用 IL-6 抑制剂或其他靶向免疫疗法可以预防或减轻病毒感染后的转移性复发。”

两项人口研究也证实了对人类的风险

COVID-19 疫情为研究呼吸道病毒（本例中为 SARS-CoV-2）对癌症进展的影响提供了独特的机会。该团队分析了两组大型数据集，并找到了支持其假设的证据：缓解期患者的呼吸道感染与癌症转移进展相关。

第一项研究使用了英国生物样本库（UK Biobank）的数据，这是一个基于人群的队列，包含超过50万参与者，其中一些人在疫情爆发前就已被诊断出患有癌症。乌得勒支大学和伦敦帝国理工学院的研究人员研究了COVID-19感染是否会增加这些人的癌症死亡风险。他们重点关注的是疫情爆发前至少五年就被诊断出癌症的癌症幸存者，这意味着他们很可能处于缓解期。其中，487人COVID-19检测呈阳性，并与4350名检测呈阴性的对照组进行了匹配。

排除死于 COVID-19 的患者后，研究人员发现，患有 COVID-19 的癌症患者死于癌症的可能性几乎是未感染 COVID-19 的患者的两倍。

“这种影响在感染后的第一年最为明显，”维尔休伦博士说。人体肿瘤的快速进展与动物模型中观察到的休眠癌细胞的急剧生长相符。

在第二项基于Flatiron Health（美国）数据库的人群研究中，研究人员胡俊晓和高德祥分析了280家肿瘤诊所乳腺癌患者的数据。他们比较了未感染COVID-19（36,216例）和感染COVID-19（532例）患者肺转移的发生率。在52个月的随访中，COVID-19患者发生肺转移的风险比诊断相同的未感染COVID-19的患者高出近50%。

“我们的研究结果表明，癌症幸存者在常见呼吸道病毒感染后，复发和转移的风险可能会增加，”Verheulen博士说道。“值得注意的是，我们的研究是在新冠疫苗问世之前进行的。”

“通过了解潜在机制，我们将致力于开发干预措施，以限制曾感染呼吸道病毒的癌症幸存者出现转移性进展的风险，”DeGregori 博士说道。“我们还计划将研究范围扩大——包括动物模型和临床数据分析——至其他类型的癌症以及受转移影响的其他器官。呼吸道病毒感染仍将持续存在，因此我们需要了解其长期后果。”