干细胞对抗唐氏综合症和阿尔茨海默病：共同目标和个性化方法

日本东北大学东北医疗巨库组织的科学家在《干细胞研究与治疗》杂志上发表了一篇综述，全面概述了目前治疗唐氏综合征 (DS) 和阿尔茨海默病 (AD) 的干细胞疗法及其前景。尽管病因不同——唐氏综合征为21三体综合征，阿尔茨海默病则为年龄依赖性的β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积——但这两种疾病都具有相似的神经炎症、氧化应激和突触连接缺失机制，使其成为细胞疗法的潜在靶点。

干细胞来源及其潜力

• 神经干细胞 (NSC)。它们能够分化成新的神经元和星形胶质细胞。在糖尿病和阿尔茨海默症的临床前模型中，NSC 移植导致

  • 恢复海马体神经元的数量，
  • 提高学习和记忆能力（提高迷宫测试的表现），
  • 降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）的水平40–60％。

• 间充质干细胞 (MSCs)。通过分泌营养因子（脑源性神经营养因子 (BDNF)、胶质母细胞瘤源性神经营养因子 (GDNF)）和外泌体，减少神经炎症并刺激内源性神经发生。在阿尔茨海默病患者模型中，他们证实

  • 淀粉样斑块减少30-50%，
  • 突触密度的恢复（PSD95，突触素）。

• 诱导性多能干细胞 (iPSC)。这些细胞来源于糖尿病或阿尔茨海默症患者的细胞，可用于定制疾病模型、测试治疗干预措施，并可能用于创建自身兼容的移植器官。

• 胚胎干细胞（ESC）：由于具有最高的可塑性，它们仍然是基础研究的主要来源，尽管其临床应用受到伦理标准的限制。

一般治疗机制

1. 抗淀粉样变性活性。MSC 和 NSC 细胞刺激小胶质细胞和星形胶质细胞吞噬 β-淀粉样蛋白，加速其从实质中清除。
2. 神经炎症的调节。MSCs分泌的因子可降低NLRP3炎症小体的活化并抑制促炎性星形胶质细胞（A1表型）的迁移。
3. 刺激内源性神经发生。来自 MSC 的 NSC 和生长因子可激活脑室下区和海马中的储备神经元祖细胞。
4. 抗氧化作用。MSC外泌体携带miRNA和蛋白质，可增加抗氧化基因（NRF2、SOD2）的表达。

临床开发阶段

• 阿尔茨海默病。

  • MSC 和 NSC 的早期 I/II 期临床试验正在进行中，其中已注意到以下内容：

    • 6 个月后，MMSE 和 ADAS-Cog 认知测试有 10–15% 的改善趋势，
    • 降低脑脊液中的 p-tau 和 β-淀粉样蛋白水平。

• 唐氏综合症。

  • 到目前为止，仅限于小鼠模型的临床前研究，移植的 NSC 可以改善认知能力并减少小胶质细胞增生。
  • 计划进行 MSC 管理的首次临床试点研究，以评估安全性和对神经功能的影响。

主要挑战和未来方向

• ESC 和 iPSC 使用中的伦理和监管问题。
• 肿瘤和免疫排斥的风险，尤其是 ESC。
• 方案标准化：剂量、给药途径（脑内、鞘内）、最佳干预时间。
• 个性化治疗：结合患者的遗传信息（例如 AD 中的 APOE 基因型）和干细胞类型，以实现最大疗效。
• 联合疗法：将细胞移植与β-淀粉样蛋白疫苗或τ-蛋白激酶抑制剂相结合。

该综述强调，虽然唐氏综合征和阿尔茨海默病的病因不同，但它们的神经退行性机制存在重叠，而干细胞正逐渐成为一种调控这些机制的多功能工具。“从临床前到临床的过渡需要神经科学家、遗传学家和伦理学家的共同努力，”作者总结道。“但改变这些疾病进程的潜力是巨大的。”