蛋白质组学分析揭示13个人体器官的衰老轨迹

由中国科学院牵头的国际研究团队基于13个器官创建了人类衰老的蛋白质组图谱，识别了组织特异性的生物钟、转录组-蛋白质组错位以及可能加速系统性衰退的分泌蛋白。

背景：为什么这很重要？

器官衰老是导致慢性疾病的关键因素。此前，研究重点主要集中在血浆蛋白和DNA甲基化，但尚未对跨器官的蛋白质衰老进行系统性描绘。新的蛋白质组学图谱填补了这一空白。

研究人员做了什么

• 在论文《50年生命周期内的综合人类蛋白质组图谱揭示衰老轨迹和特征》（《细胞》杂志）中，科学家们对跨越五十年成年人生活的多组织蛋白质组学进行了分析。
• 分析了 76 名年龄在 14 至 68 岁之间的人的样本：总共 516 个组织样本 + 血浆。
• 我们采用了高精度质谱分析和平行转录组分析。

主要结果

定量数据：

• 测量了来自心血管、消化、免疫、内分泌、呼吸、皮肤和肌肉骨骼系统的 12,700 多种蛋白质。
• 核蛋白和线粒体蛋白占主导地位，特别是在代谢活动活跃的组织中。

RNA和蛋白质之间的连接中断：

• 在所有器官中，mRNA 和蛋白质水平之间的相关性都会随着年龄的增长而降低，尤其是在脾脏、淋巴结和肌肉中。
• 负责合成、折叠和利用的蛋白质也减少了：核糖体亚基、分子伴侣等。

衰老的蛋白质三联征：

• 检测到淀粉样蛋白（SAA1、SAA2）、免疫球蛋白和补体因子的积累。
• 作者描述了驱动炎症的淀粉样蛋白-免疫球蛋白-补体轴，并指出细胞内蛋白质质量控制的崩溃及其与系统性问题的联系。

生物钟和器官特异性衰老

• 构建了蛋白质组时钟来估计各种组织的生物年龄（使用弹性网络回归）。
• 预测准确度：Spearman系数从0.74到0.95。
• TIMP3（金属蛋白酶抑制剂）——被纳入 9 种器官特异性模型。
• 最明显的变化是在主动脉，尤其是在 45 岁至 55 岁之间。

分泌蛋白和器官间相互作用

• 人们已经发现了在系统层面上促进衰老的蛋白质。
• CXCL12 是一种与 SASP（衰老分泌表型）相关的趋化因子，在 9 种组织中上调。
• 随着年龄的增长，主动脉、脾脏和肾上腺成为器官间通讯的主要来源。

“Senohab”是衰老信号的来源：

• 已鉴定出24对与衰老细胞相关的血浆配体-受体对。
• 主动脉被称为“senohub”——启动器官间衰老的中心节点。

引发分子示例

• GAS6（TAM受体配体）：

• 随着年龄的增长，它会在血浆和主动脉中积聚。
• 导致内皮细胞和平滑肌细胞老化、炎症和血管生成中断。
• 注射 GAS6 的小鼠出现血管炎症、身体活动减少和组织退化。

• GPNMB：

• 它还会导致衰老、炎症的出现，并降低细胞迁移和血管生成能力。
• 在小鼠中，它导致运动功能恶化并增加血管炎症。

补充观察

• 普遍的表观遗传不稳定性；
• 线粒体功能协调下降；
• 蛋白质复合物的重塑；
• 衰老的早期信号来自肾上腺。

结论

研究表明，血管组织作为衰老的传感器和传递器，分泌蛋白（如GAS6和GPNMB）作为器官间衰老的分子媒介。

由此产生的衰老蛋白质组图谱是一种资源，可能为生物年龄的诊断、与年龄相关的疾病的预防和治疗带来新方法。