孕妇感染艾滋病毒

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种人类感染性疾病，其特征是免疫系统逐渐受到损害，最终发展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），并因继发性疾病而死亡。该病原体属于逆转录病毒科（Retroviridae），慢病毒亚科（Lentivirus）。

流行病學

孕妇感染艾滋病毒已成为全球公共卫生问题，带来严重的健康、经济和社会后果。2019年，估计有1920万名女性感染艾滋病毒，占所有感染艾滋病毒的成年人的52%。妊娠期感染艾滋病毒已成为育龄妇女死亡的主要原因。[ 1 ] 虽然妊娠本身对无症状女性或早期感染女性的艾滋病毒进展影响不大，4 但妊娠会给婴儿、家庭和医护人员带来重大风险。[ 2 ]

在没有抗逆转录病毒疗法（ART）或预防措施的情况下，HIV 母婴传播的风险在欧洲约为 15-20%，在美国约为 15-30%，在非洲约为 25-35%（MTCT 工作组，1995 年；Volmink 等人，2007 年）。尽管随着预防母婴传播（PMTCT）的抗逆转录病毒疗法的引入，这些传播率有所降低，但只有少数女性接受了 PMTCT（世卫组织，2008 年）。

發病

HIV 感染可以通过以下方式发生：

• 性接触（异性恋和同性恋接触期间）；
• 注射（使用共用针头和注射器注射药物）；
• 器械（使用未消毒的医疗器械时：内窥镜、手术器械、妇科镜、牙钻以及手套等）；
• 输血（输入受感染的捐献血液或其成分）；
• 移植（在移植捐献器官时，利用处于血清阴性“窗口期”的捐献者的精子进行人工授精）；
• 专业（医护人员通过接触艾滋病毒感染者的血液或其他分泌物而通过受损的皮肤和粘膜受到感染）；
• 围产期（垂直传播 - 怀孕和分娩期间从母亲传播给孩子，水平传播 - 母乳喂养期间，以及从受感染的儿童传播艾滋病毒给正在哺乳的健康妇女）。

世界范围内感染传播的主要途径是性传播、注射传播和围产期传播。

病毒可以从受感染的母亲传染给她的孩子：

• 产前（经胎盘，通过羊膜和羊水，在诊断性侵入性操作期间）；
• 分娩期（分娩期间）；
• 产后（母乳喂养期间）。

宫内艾滋病毒感染可发生在妊娠的任何阶段：已从妊娠10-15周的流产组织、妊娠头三个月和中期的羊水中以及足月分娩后的胎盘组织中分离出艾滋病毒。宫内传播的证据（从妊娠第8周开始）可能包括在胎儿样本和胎盘组织中检测到HIV-1和病毒抗原（p24）；在一些受感染的婴儿出生时分离出病毒，这表明病毒在出生前就已传播；一些受感染的新生儿疾病发展得很早，这表明他们是在宫内感染的。如果胚胎在妊娠头三个月受到感染，妊娠通常会自然终止，如果在妊娠后期受到感染，妊娠则会延长。宫内感染主要发生在妊娠晚期，即分娩前不久。

然而，艾滋病毒传播最常见的时期是分娩。这一结论是基于以下事实：婴儿出生时并无艾滋病毒相关的畸形综合征和艾滋病毒感染表现，以及观察到出生后第一周未被诊断出感染艾滋病毒的儿童中，有50%在之后的检测中实际上已被感染。母乳喂养约占儿童感染病例总数的20%。

全球每年约有60万至80万新生儿被患病母亲感染；感染艾滋病毒/艾滋病的儿童总数已超过300万；每年约有50万儿童死于艾滋病毒/艾滋病。

HIV 围产期传播率各不相同：

• 在发展中国家，如果只进行母乳喂养而没有采取其他预防措施，这一比例将从24%上升至40%；
• 发达国家在实施一系列预防措施的情况下，这一比例为2%至10%。

HIV 感染的垂直传播并非总是发生，原因在于导致病毒从母亲传播给孩子的因素复杂多样。这些因素包括母亲和胎儿的各种病理状况、胎盘保护功能的破坏以及分娩过程的特殊性。

当然，母亲的整体健康状况至关重要。吸毒酗酒、孕期性生活混乱以及营养不良都会产生负面影响。在艾滋病毒感染的急性期和病情进展期，当病毒血症水平较高（每微升血液中超过10,000个拷贝）时，围产期感染的风险会增加。研究表明，超过一半的女性在感染时，每微升血液中的病毒载量超过50,000个拷贝。如果CD4淋巴细胞数量下降至每微升血液中少于500个，以及母亲存在生殖器外病变（例如肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病）和性传播疾病，则风险会增加。

病毒的基因型和表型至关重要。目前已确定了多个HIV-1亚型，且其地理分布区域各异。HIV-2感染者，其垂直传播频率明显较低。

胎盘的状况、完整性、细胞损伤情况以及细胞对病毒的敏感性至关重要。已证实，HIV 传播频率的增加与绒毛膜羊膜炎、胎盘功能不全以及胎盘早剥和出血存在相关性。

必须考虑胎儿出生时的胎龄：早产儿的感染风险更高。如果存在产前感染，HIV 感染可能是导致早产的原因。由于免疫系统尚未成熟，早产儿在分娩过程中也面临更高的风险。新生儿皮肤和黏膜完整性受损也是另一个风险因素。

产程异常、产程持续时间超过12小时、无水期超过4小时、进行大量阴道检查、使用羊膜切开术、会阴切开术、会阴切开术、使用产钳、产程中使用侵入性方法监测等均增加病毒传播的可能性。

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形式

HIV感染的分类

根据VI Pokrovsky的分类（创建于1989年，修改于2001年），HIV感染可分为以下几个阶段：

1. 潜伏期是从感染时刻到出现急性感染症状和/或产生抗体的时期。
2. HIV感染的早期阶段是人体对病原体入侵的主要反应，表现为临床表现和/或抗体产生。课程选项：
   • 无症状血清转化；
   • 无继发表现的急性 HIV 感染。
3. 亚临床阶段 - 免疫缺陷进展缓慢，CD4 淋巴细胞水平逐渐下降，病毒复制中度，淋巴结肿大轻微。
4. 继发性疾病阶段是指HIV持续复制，导致CD4淋巴细胞死亡及其数量减少，并在免疫缺陷的背景下发展为继发性（机会性）、感染性和/或肿瘤性疾病。根据继发性疾病的严重程度，可分为IVA期、IVB期和IVB期。
5. 终末期——继发性疾病已不可逆，治疗无效，患者在几个月内死亡。成人感染到出现临床症状通常需2-4周，但也有病例报告称潜伏期更长，可达10个月。

血清转化（HIV 抗体的出现）发生在感染后 3 至 12 周内。

主要临床表现阶段持续时间为 5 至 44 天（50% 的患者为 1 至 2 周）。

原发性临床表现阶段后的潜伏期可持续多年（2至20年或更长时间）。

根据美国疾病控制中心的定义，艾滋病是指患者体内存在HIV抗体，CD4淋巴细胞计数低于200/1微升，且存在某种艾滋病指征性疾病。在我国，最常见的艾滋病指征性疾病包括：

• 结核;
• 食道，气管，支气管和肺的念珠菌病；
• 巨细胞病毒感染；
• 卡波西肉瘤；
• 肺孢子虫肺炎；
• 弓形虫病。

高效抗逆转录病毒疗法可以阻止感染的自然进展。通过改善免疫状态，可以预防或治愈机会性感染，并延长患者的预期寿命。然而，并非所有接受抗逆转录病毒疗法的患者都对治疗有反应：他们的病情可能会随着继发性疾病和机会性感染的发展而进展。

HIV感染可以通过以下方式发生：

• 性接触（异性恋和同性恋接触期间）；
• 注射（使用共用针头和注射器注射药物）；
• 器械（使用未消毒的医疗器械时：内窥镜、手术器械、妇科镜、牙钻以及手套等）；
• 输血（输入受感染的捐献血液或其成分）；
• 移植（在移植捐献器官时，利用处于血清阴性“窗口期”的捐献者的精子进行人工授精）；
• 专业（医护人员通过接触艾滋病毒感染者的血液或其他分泌物而通过受损的皮肤和粘膜受到感染）；
• 围产期（垂直传播 - 怀孕和分娩期间从母亲传播给孩子，水平传播 - 母乳喂养期间，以及从受感染的儿童传播艾滋病毒给正在哺乳的健康妇女）。

孕妇艾滋病毒感染 - 流行病学

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診斷 孕妇感染艾滋病毒

HIV感染的诊断包括两个阶段：

• 确定艾滋病毒感染的实际事实；
• 确定疾病的阶段、病程性质和预后。

诊断是根据流行病学资料、临床检查结果和实验室检查综合评估得出的。

实验室研究

• 酶联免疫吸附试验是一种筛查血清中HIV抗体的检测方法，可在自愿检测、患者诊断检测以及临床指征时进行。如果结果呈阳性，则需使用同一份血清进行两次实验室分析；如果至少再次出现阳性结果，则需将血清送去进行确认检测。
  • 抗体最早可在感染后2周内检测到。
  • 90–95% 的患者在 3 个月内会出现抗体。
  • 5–9% 的患者在 6 个月后出现这种情况。
  • 0.5–1% 的患者在后期出现。
• 重要的是要记住，对于最近感染的人，虽然处于所谓的“窗口期”，但已经是传染源，但观察到的酶联免疫吸附试验结果为阴性。
• 免疫印迹法是一种用于检验酶联免疫吸附试验结果特异性的方法。该方法的原理是检测针对特定病毒蛋白的抗体。在获得阳性结果之前，如果检测结果为阴性，则认为患者健康。
• 聚合酶链式反应（PCR）用于明确HIV感染的预后和严重程度。它可以测定病毒载量，即血清中HIV核糖核酸（RNA）的拷贝数。

病毒载量指标用于快速评估抗逆转录病毒疗法的有效性。HIV RNA 浓度的显著变化被认为至少有 3 倍的差异。有效的抗逆转录病毒疗法在第 4 至 8 周可观察到 HIV RNA 水平下降 3-5 倍。到第 12 至 16 周，大多数患者的 HIV RNA 水平已检测不到。

PCR 可成功用于诊断 HIV 感染母亲所生儿童的 HIV 感染情况，因为通过酶联免疫吸附试验测定的母体抗体可在 18 个月以下的儿童体内循环。

PCR 的优势在于它能够在病毒潜伏期和早期临床阶段（此时可能不存在抗体）检测出病毒。

除了特定的诊断方法外，还可以使用免疫学方法根据以下情况确定疾病的阶段：

• 总淋巴细胞计数；
• T 辅助细胞 (CD4) 的数量；
• T 抑制细胞的数量 (CD8)；
• 免疫调节指数——CD4/CD8比率。

在大多数健康成年人中，最低 CD4 淋巴细胞计数约为 1400/μL。

• 如果 1 μl 中 T 辅助细胞数量减少至 500 个，则表明正在出现免疫抑制，而在艾滋病阶段，T 辅助细胞数量可能少于 200 个。
• T辅助细胞的含量是重要的预后指标：CD4淋巴细胞计数低于1μl 500个的患者，未来24个月内患艾滋病和死亡的风险为5%，CD4淋巴细胞计数低于1μl 50个的患者，未来24个月内患艾滋病和死亡的风险为70%。
• T辅助细胞的水平有助于评估抗逆转录病毒疗法的必要性，而治疗开始1个月后T辅助细胞含量的增加被视为治疗有效性的标准。
• 健康人的CD4/CD8比例为1.8–2.2，该比例降低提示免疫抑制。

在诊断艾滋病毒感染时，总是会指出疾病的阶段，并详细解释继发疾病。

根据公认的医疗保健标准，孕妇在登记怀孕时（首次就诊时）会接受第一次检查，第二次检查则在孕30-32周时进行。在一些妇产医院，孕妇入院分娩时还会进行第三次检查。

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鑑別診斷

使用酶联免疫吸附试验进行双重研究，然后用免疫印迹法确认结果，可以几乎 100% 确定地诊断 HIV 感染。

治療 孕妇感染艾滋病毒

HIV感染者治疗的主要目标是延长生命并最大程度地保持生命质量。

治疗基本原则

• 建立保护性心理制度。
• 及时开始有效的抗逆转录病毒治疗并预防继发疾病。
• 仔细选择所需的最低限度的药物。
• 早期诊断并及时治疗继发性疾病。治疗艾滋病毒感染和艾滋病，可使用以下药物：
  • HIV逆转录酶抑制剂；
  • HIV蛋白酶抑制剂；
  • 干扰素诱导剂类药物，具有非特异性抗病毒活性。

妊娠期抗逆转录病毒治疗的特点

孕妇接受抗逆转录病毒治疗的适应症主要有两类：

• 艾滋病毒感染的抗逆转录病毒疗法；
• 艾滋病毒围产期传播的化学预防。

这一点至关重要，因为针对艾滋病毒感染的抗逆转录病毒疗法应被视为针对重要适应症的治疗。在决定其治疗方案时，必须遵循保护母亲生命优先于保护胎儿的原则。

采取化学预防手段预防围产期感染是为了胎儿的利益，因为此时母亲的状况不需要使用抗逆转录病毒药物。

在某些情况下，治疗母亲的 HIV 感染也可以预防胎儿的感染。

根据女性艾滋病毒状况选择治疗方案

1. 如果在妊娠早期（妊娠前三个月）发现HIV感染，并计划继续妊娠，则由于可能存在胚胎毒性和致畸作用，因此开始治疗将非常困难。但是，如果病毒载量较高，延迟抗逆转录病毒治疗将使母亲的病情预后恶化，并增加胎儿感染的风险。因此，在这种情况下，建议孕妇终止妊娠。

抗逆转录病毒治疗的适应症取决于以下因素：

• HIV感染的阶段；
• CD4淋巴细胞水平；
• 病毒拷贝数量；
• 怀孕期。

如果妊娠期长达10周，应开始治疗：

• IIA、IIB 和 IIB 期，病毒载量超过 1 毫升 100,000 拷贝；
• III 期和 IVA 期，CD4 细胞计数小于 1 μl/100，病毒载量超过 1 ml/100,000 拷贝；
• 在 IVB 期，无论 CD4 计数和病毒载量水平如何。

如果在怀孕的前 14 周进行治疗，最好采用包括地达诺辛和磷嗪在内的治疗方案 - 这些药物对这一时期的胎儿危害最小。

在蛋白酶抑制剂中，奈非那韦是首选。理论上，所有目前已知的蛋白酶抑制剂都可能增加孕妇患糖尿病或至少高血糖的风险。因此，服用蛋白酶抑制剂的孕妇应了解高血糖症状。应至少每两周监测一次血糖。

如果在治疗期间怀孕，且 HIV 感染处于 IIB、IIB、IVB 和 IVB 期，建议继续治疗。

在这种情况下，必须考虑对胎儿的风险并调整治疗方案。必须向孕妇解释，在胚胎发育早期使用的药物具有很高的致畸作用。在这种情况下，最佳选择是考虑终止妊娠。

当继续之前处方的治疗时，建议用磷嗪代替齐多夫定或司他夫定，用地达诺辛代替扎西他滨或拉米夫定。

治疗强度是根据现有的临床、免疫学和病毒学指征以及药物对孕妇和胎儿身体的具体影响的数据来确定的。

在病情较轻的阶段，如果CD4淋巴细胞水平至少为200/1μl，则应在妊娠13周结束前停止治疗。然而，如果在此期间病情出现进展，则应恢复治疗。

需要注意的是，如果计划怀孕，应在女性可生育的月经周期开始前停用抗逆转录病毒药物，以避免胚胎毒性作用。停药后效果较差，因为早期胚胎发生过程已经完成。

HIV母婴传播的化学预防

为了降低分娩过程中母婴传播艾滋病毒的风险，已经开发出几种化学预防方案：

1. 齐多夫定方案：化学预防从妊娠28周开始。如果孕妇HIV感染在妊娠晚期才被发现，则应尽早（从诊断时起）开始化学预防：
   • 整个妊娠期间口服齐多夫定200毫克，每日3次；
   • 如果不耐受，则在整个怀孕期间每天服用 3 次磷酰胺 200 毫克。
2. 奈韦拉平的方案：分娩开始时服用0.02g片剂一次（如果患者在怀孕期间服用齐多夫定，则直到分娩结束才停止服用）。

齐多夫定静脉给药方案：以静脉给药溶液的形式，在分娩开始时开具。在1小时内，以0.002g/kg的速率给药，然后（如果需要）以0.001g/（kg×h）的速率给药，直至分娩结束。

奈韦拉平方案使用更简单，价格更便宜。此外，新药奈韦拉平的加入有助于克服齐多夫定耐药性，这种耐药性可能因妊娠期间长期使用而产生。静脉注射齐多夫定方案主要推荐用于妊娠期间未使用过该药的患者，以及既往使用过奈韦拉平的患者。

此外，还提出了所谓的备用方案。如果由于某种原因无法使用其中一个主要方案，则建议使用备用方案。

口服齐多夫定方案：分娩开始时服用0.3g，之后每3小时服用0.3g，直至分娩。

磷齐齐哈尔方案：分娩开始时口服0.6g，之后每4小时口服0.4g。如果患者在妊娠期间服用过齐多夫定，则应停药。

治疗效果评估

化学预防的有效性标准是预防儿童感染。

化学预防可以将儿童感染艾滋病毒的可能性降低3至4倍。然而，目前还无法完全保护儿童免受艾滋病毒传播。

在进行化学预防时，需要进行控制检查，其目的是：

• 评估孕妇遵守药物治疗方案的情况；
• 评估安全性（确定化疗药物的副作用）；
• 评估艾滋病毒感染的进程；
• 确定抗逆转录病毒疗法的适应症。

第一次常规检查在开始化学预防治疗后2周进行，第二次检查在开始化学预防治疗后4周进行，之后每4周进行一次。所有检查均包括患者咨询和体格检查。每次常规检查均需进行血液检查，以确定血红蛋白、红细胞、血小板和白细胞计数。在治疗的第4、8、12和20周结束时，以及预产期前4周，需检测CD4淋巴细胞水平。

药物预防4周和12周后，以及预产期前4周，需检测病毒载量。如果CD4淋巴细胞水平低于300/1毫升，或病毒载量超过30,000/1毫升，建议两周后复查，如果结果相同，则开始高强度抗逆转录病毒治疗。如果患者出现与HIV感染相关的继发性疾病，也应根据临床指征开始治疗。

治疗的副作用

大多数抗逆转录病毒药物对怀孕前 13 周的胎儿的安全性尚未得到证实。

动物实验已证明地丹诺辛、齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平、奈非那韦和沙奎那韦对胎儿没有毒性作用，但尚未进行临床试验。

动物实验研究表明，茚地那韦和依法韦仑对妊娠早期的胎儿有潜在危险。依法韦仑对胎儿的毒性最强。

齐多夫定治疗最常见的严重并发症是贫血、粒细胞减少症和（不太常见的）血小板减少症。

由于对胎儿有明显的毒性作用，计划继续妊娠的女性不应使用含有依法韦仑和茚地那韦的药物治疗。如果已使用这些药物治疗，应更换为类似药物。

预报

迄今为止，HIV 感染者尚无完全治愈的可能性。从感染 HIV-1 到死亡，平均病程为 11-13 年。有些患者，尤其是那些生活方式孤僻的患者，会更早去世，而有些患者从感染之日起可以存活 15 年甚至更久。

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