新生儿败血症

新生儿败血症是由机会性细菌菌群引起的一种全身性化脓性炎症感染，其发病机制与免疫系统功能障碍（主要是吞噬系统）有关，并且对原发性败血症病灶的全身炎症反应（SIR）不足。

全身性炎症反应（SIR）是机体对内源性或外源性有害因素作用的一种普遍的生物性非特异性免疫细胞学反应。在感染的情况下，SIR 是原发性化脓性炎症病灶的反应。SIR 的特征是促炎细胞因子（在较大范围内）和抗炎细胞因子（在较小范围内）的快速增加，不足以抵抗有害因素的作用，从而诱导细胞凋亡和坏死，最终导致 SIR 对机体产生损害作用。

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新生儿败血症的流行病学

国内文献中缺乏关于新生儿感染发生率的可靠数据，这主要是因为缺乏普遍接受的诊断标准。根据国外数据，新生儿脓毒症的发生率为0.1-0.8%。重症监护病房（ICU）的儿童以及早产儿是一类特殊的患者群体，他们患此病的概率平均为14%。

在新生儿死亡结构中，败血症平均每千例活产婴儿中占4-5例。血液感染导致的死亡率也相当稳定，为30%-40%。

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什么原因导致新生儿败血症？

败血症完全是由机会性微生物群落引起的。在某些情况下，例如新生儿免疫缺陷，血液感染可能是全身混合感染（病毒-细菌、细菌-真菌等）的一部分。

导致儿童患上该病的病因可由40多种机会性微生物引起，但最常见的是血液感染是由链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌等革兰氏阴性细菌和厌氧菌引起的。

新生儿败血症的病因结构取决于胎儿和新生儿感染的时间。

早期（先天性）新生儿败血症最常由革兰氏阳性球菌S. agalacticae引起，该菌属于B组链球菌。该病原体可导致胎儿产前感染和鼻内感染；

早期新生儿败血症的最可能病因取决于胎儿和新生儿感染的时间

感染时间	可能的病原体
产前期	无乳链球菌 大肠杆菌（罕见）
出生期	无乳酸链球菌 大肠杆菌 金黄色葡萄球菌
产后时期	金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 大肠杆菌克 雷伯氏菌属 化脓性链球菌

大肠杆菌和肠道革兰氏阴性杆菌家族的其他成员引起胎儿感染的频率要低得多。

新生儿晚期败血症通常由出生后感染引起。主要病原体是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌；B组链球菌较少见。A组链球菌、假单胞菌和肠球菌的重要性日益凸显。

该疾病约占40%的革兰氏阴性病原体的结构在过去10年中发生了一些变化。假单胞菌属、克雷伯菌属和肠杆菌属的作用有所增强。这些病原体通常会导致使用人工呼吸机和肠外营养的重症监护患者以及外科患者的血液感染。

产后疾病的病因结构受原发性感染灶位置的显著影响。例如，在脐部感染的病因中，葡萄球菌和大肠杆菌占主导地位；在皮肤和鼻结膜感染性疾病的病因中，葡萄球菌和A组β-溶血性链球菌占主导地位。此外，医院感染的病原菌谱取决于感染的入口。例如，在导管插入性感染性疾病中，主要由葡萄球菌或由葡萄球菌与念珠菌属真菌共同感染引起的混合性全身感染所致。在腹部医院感染中，肠道细菌和厌氧菌常被分离出来。

新生儿败血症最可能的病原体取决于主要感染源的位置

原发病灶的定位	最可能的病原体
脐部伤口	金黄色葡萄球菌和表皮 大肠杆菌
肺	肺炎克雷伯菌 、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌（使用机械通气） 、不动杆菌属（使用机械通气）
肠	肠杆菌科菌属 肠杆菌属
腹腔（手术后）	肠杆菌科细菌 肠球菌 铜绿 假单胞菌 厌氧菌
皮肤、鼻结膜区域	表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌 化脓性链球菌和草绿色链球菌
口咽部和鼻咽部、中耳	表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌 化脓性链球菌和草绿色链球菌大肠杆菌
泌尿道	大肠杆菌和肠杆菌科肠球菌属的其他物种。
静脉床（使用静脉导管后）	金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌

免疫功能低下患者（包括未成熟新生儿）全身性感染的病因也具有诸多特点，取决于免疫抑制的性质（获得性免疫系统功能障碍、继发性免疫缺陷、药物性免疫抑制、先天性、遗传性或获得性中性粒细胞减少症、原发性免疫缺陷以及HIV感染）。在此类背景下发生的感染并非总是新生儿败血症。

新生儿脓毒症的发病机制

该疾病的诱发因素是在抗感染保护机制初始失效的情况下出现原发性化脓性病灶。在这种情况下，大量微生物的播散超出了抗菌保护机制的能力，导致感染因子突破性地进入患者的全身血液循环（菌血症）。

婴儿免疫缺陷全身感染最可能的病原体

免疫缺陷的性质	最可能的病原体
继发性免疫功能障碍，包括与妊娠未成熟相关的功能障碍	肠杆菌科细菌属、葡萄球菌属、 化脓性链球菌 、 念珠菌属真菌
药物引起的免疫抑制	巨细胞 病毒肠杆菌科 金黄色 葡萄球菌曲霉菌和念珠菌属真菌
中性粒细胞减少症	金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 念珠菌
艾滋病	机会性微生物群落（真菌、分枝杆菌、巨细胞病毒等）
原发性免疫缺陷	肠杆菌科细菌属 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌A组溶血性链球菌

菌血症、抗原血症和毒血症会引发人体防御系统（SVR）的级联反应，其中包括免疫系统及其介质、急性期蛋白、血液凝固和抗凝系统、激肽-激肽系统、补体系统等。中性粒细胞在儿童对血液感染的全身反应中发挥着重要作用，决定着其他细胞和系统的功能是否正常。中性粒细胞具有很强的效应潜能，几乎可以立即对身体组织和细胞的变化做出反应，能够迅速改变代谢以应对任何刺激，直至发展成“呼吸爆发”和分泌性脱颗粒，释放产生毒性氧自由基的杀菌酶。这些细胞不仅合成炎症介质、凝血和纤溶系统的成分，还合成刺激细胞生长的生物活性物质。中性粒细胞能够与机体级联炎症体液系统相互作用。杀菌活性和细胞毒性的程度也很大程度上取决于中性粒细胞的活性。这些细胞的阳离子肽（“肽类抗生素”，防御素）具有杀菌、杀真菌和抗病毒活性。

除上述功能外，中性粒细胞还具有吞噬细胞的功能。中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用显著不同——真正的吞噬作用是由巨噬细胞完成的。中性粒细胞的吞噬作用虽然比单核细胞更强，但由于其功能不同，其吞噬作用源于其他生化过程。中性粒细胞的主要功能是引发炎症反应。中性粒细胞分泌的生物活性物质具有促炎作用；其中包括在急性炎症灶中起作用的细胞因子（IL-8、IL-1、肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子），以及参与调节慢性炎症的细胞因子（IL-6、γ-干扰素、转化生长因子）。中性粒细胞能够合成多种表面粘附分子，并借助这些分子与血管内皮细胞、免疫系统、组织和器官的细胞相互作用。由于粘附，中性粒细胞自身对细胞因子和其他介质的敏感性发生变化，从而使其能够充分响应组织和器官的变化。中性粒细胞的细胞毒性明显高于杀伤性淋巴细胞（T淋巴细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）。中性粒细胞的细胞毒性因子主要针对靶细胞的核结构、被吞噬细胞遗传元件的结构元素，以及通过凋亡诱导因子（AIF）破坏基因组。凋亡细胞会成为吞噬对象并被迅速摧毁。

中性粒细胞主动吞噬微生物，不顾其真正的消化过程，将大量的FIA释放到细胞间隙中，以便尽快破坏病原微生物的遗传结构。中性粒细胞颗粒内容物的释放对炎症过程的影响巨大。中性粒细胞颗粒内容物会诱导血小板聚集，释放组胺、血清素、蛋白酶、花生四烯酸衍生物、凝血激活剂、补体系统、激肽-激肽释放酶系统等。中性粒细胞的FIA对任何细胞都具有破坏性，因为它会破坏基因组的核蛋白复合物。

因此，在感染过程中，中性粒细胞启动SVR，参与病原体抗原的呈递，从而激活机体的特异性免疫反应。中性粒细胞过度激活时，其细胞毒作用不仅限于外来细胞，还会对机体自身的细胞和组织产生作用。

过度的SVR会导致下丘脑-垂体-肾上腺系统过度活跃，而该系统通常负责确保身体对应激做出充分的反应。该系统的激活会导致促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放和血液中皮质醇含量的升高。在脓毒症休克（即该疾病的爆发期）中，下丘脑-垂体-肾上腺系统过度激活会导致对ACTH释放的反应不足。与此同时，甲状腺功能活动显著降低，这会导致氧化代谢减慢，从而限制新生儿身体的适应能力。在严重的脓毒症（爆发期、脓毒症休克）中，部分患者的生长激素（STH）含量会降低。在基础高皮质醇血症中，STH含量降低会导致坏死过程的快速发展（STH会抑制炎症过程）。

SVR 不足的另一个表现是血液凝固系统不受控制的激活，在纤维蛋白溶解抑制不断增加的情况下，不可避免地会导致血小板病和消耗性凝血病。

因此，由外周血中性粒细胞过度激活、下丘脑-垂体-肾上腺系统和止血系统的激活引起的SVR是多器官衰竭形成的基础，导致严重的体内平衡紊乱，有时甚至无法生存。

对于单核细胞来说，中性粒细胞是辅助细胞。单核细胞和巨噬细胞的主要作用是真正的吞噬作用，随后彻底消化靶细胞颗粒、中性粒细胞本身以及被中性粒细胞半破坏的炎症细胞树突。巨噬细胞的吞噬作用有助于缓解炎症过程并修复受损组织。

形成对细菌感染的介质反应是 SVR 综合征的基础，它是一个基因控制的过程，涉及识别各种微生物来源结构并诱导非特异性抗性因子表达的细胞受体。

持续性血管内皮功能障碍（SVR）综合征是进行性器官功能障碍的基础，在某些情况下甚至达到器官衰竭的程度。脓毒症的发病机制以多器官衰竭的快速发展和严重的稳态失调为特征。血液感染稳态失调的症状之一是机会性微生物群落的显著增殖，这为新的感染灶的出现和感染因子进一步移位到全身血流创造了先决条件。目前，一种流行的观点认为，稳态失调与革兰氏阴性菌的内毒素或内毒素脂多糖复合物进入血液有关，这些革兰氏阴性菌在组织缺氧条件下大量定植于小肠上部。内毒素显著增强SVR，引发稳态失调和难以治疗的低血压。抗原进入血液会导致SVR紊乱——介质混乱。抗原超载是菌血症和微循环障碍情况下显著免疫抑制的原因，并促使转移性化脓性病灶的形成，从而导致持续病毒学反应 (SVR)、毒血症和抗原血症。SVR 紊乱是发生感染性休克的基础。

新生儿败血症的症状

新生儿败血症，无论其形式如何（败血症或脓毒血症），其症状都以新生儿全身状况的严重程度为特征。表现为体温调节障碍（足月形态功能成熟的新生儿表现为发热，早产、低出生体重儿在加重的病前背景下表现为进行性低体温），中枢神经系统功能状态受损（进行性抑郁）。特征性症状为皮肤呈暗淡苍白或灰白色，伴有黄疸和出血，以及硬肿区域。皮肤出现大理石花纹，可能出现肢端发绀。黄疸出现较早且迅速加重。通常出现全身水肿综合征。特征性症状为自发性出血倾向。面部特征通常变得尖锐。

呼吸衰竭在X光片上未见炎症改变，常伴有中毒性心脏病引起的心脏损害，并伴有急性心力衰竭。其特征是脾脏和肝脏增大、腹胀、腹前壁静脉网明显、反流、呕吐和厌食、胃肠道功能障碍直至肠轻瘫。通常情况下，患者体重不增加，并出现营养不良。

早产儿通常呈亚急性病程，表现为呼吸窘迫综合征（呼吸困难伴有呼吸过缓或呼吸暂停）、心动过缓、吸吮反射受损以及体温过低。以上列出的新生儿败血症症状反映了多器官衰竭的不同发展程度。下表列出了血液感染中最典型的多器官衰竭综合征，以及通过实验室和仪器检查方法检测到的特征性变化。

原发性脓毒症病灶

如上所述，在研究晚期新生儿败血症的临床表现时，大多数情况下可以检测到原发性败血症病灶。

自脐带残端手术治疗引入以来，脐炎的发病率有所下降；目前，此类疾病的发病率不超过三分之一。在此背景下，肺部感染（高达20-25%）和肠道感染（至少20%）的发病率显著上升。其他部位的原发病灶较少见，不超过2-6%。在某些情况下，感染的入口无法确定。这在胎龄较小的儿童中尤其常见，因为他们的感染过程表现较弱。

脓毒症时器官衰竭的临床和实验室标准（Balk R. 等，2001 年，经修改）

病变定位	临床 标准	实验室指标
呼吸系统	呼吸急促、端坐呼吸、发绀、伴或不伴呼气末正压（PEEP）的机械通气	PaO2 <70 mmHg SaO2 <90%。 酸碱平衡改变
肾脏	少尿、无尿、水肿综合征	肌酐和尿素水平升高
肝	肝脏肿大、黄疸	高胆红素血症（新生儿因间接胆红素增加所致）。AST、ALT、LDH升高。 低蛋白血症
心血管系统	心动过速、低血压、心脏边界扩大、心动过缓倾向、需要血流动力学支持	中心静脉压、肺动脉楔压变化。射血分数降低。心输出量降低。
止血系统	出血、坏死	血小板减少症。 凝血酶原时间或部分凝血活酶时间（APTT）延长。 弥漫性血管内凝血（DIC）综合征的体征
胃肠道	肠轻瘫、呕吐、反流、排便异常、无法进行肠内营养	菌群失调
内分泌 系统	肾上腺功能不全、甲状腺功能减退	皮质醇水平降低。三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素水平降低，促甲状腺激素水平正常。
免疫 系统	脾肿大、意外胸腺退化、院内感染	白细胞增多、白细胞减少、淋巴细胞减少。 中性粒细胞指数（NI）>0.3。C 反应蛋白升高。 淋巴细胞亚群比例受损。 吞噬细胞消化功能受损。免疫球蛋白血症
神经 系统	中枢神经功能抑制或兴奋、抽搐	脑脊液蛋白质水平升高，细胞数量正常。脑脊液压力升高。

败血症

败血症的临床特征是在原发性化脓性炎症病灶的基础上出现中毒和多器官衰竭。先天性早期败血症的特征是在没有原发性化脓性病灶的情况下，出现单独的感染性中毒和器官衰竭症状。

败血症

脓毒症的特征是出现一个或多个病灶，这些病灶决定了新生儿脓毒症的临床表现和病程。在新生儿脓毒症的转移性病灶中，脑膜炎居首位（占病例的一半以上），骨髓炎和脓肿性肺炎分别位列第二和第三位。其他部位的脓毒症病灶（肝肾脓肿、化脓性关节炎、纵隔炎、全眼球炎、胃壁和肠道蜂窝织炎等）较少见，合计占新生儿脓毒症所有病例的比例不超过10%。

感染性休克

根据多位作者的研究，感染性休克在新生儿败血症中的发生率为10-15%，在败血症和脓毒血症中的发生率相同。在80-85%的病例中，感染性休克是由革兰氏阴性杆菌引起的脓毒症发展而来的。球菌病原体很少导致休克。B组链球菌和肠球菌除外（70-80%）。感染性休克的死亡率超过40%。

新生儿感染性休克的临床表现为病情迅速加重，有时甚至危及生命；进行性低体温；皮肤苍白；非条件反射抑制；心动过速或心动过缓；呼吸困难加重（胸片未见浸润性改变）；注射部位出血；皮疹或黏膜出血；组织粘液或水肿。在组织器官（尤其是实质器官）水肿的背景下，可能出现脓毒症。

最典型的症状是动脉低血压加重，对肾上腺素能受体激动剂治疗无效。休克还以弥漫性血管内凝血综合征（DIC）为特征，伴有血小板减少、消耗性凝血病和纤溶抑制。除了出血外，还会迅速形成多处坏死，包括小肠壁、肾脏皮质、心肌、脑和其他器官，这决定了患者病情的严重程度。

休克会伴有严重的激素功能障碍，表现为皮质醇增多症、甲状腺激素、垂体促甲状腺激素和生长激素浓度下降以及胰岛素增多症。休克会导致几乎所有稳态调节的级联机制出现明显紊乱，包括全身介质反应，从而呈现出“介质混乱”的特征。

新生儿败血症的病程和结局

新生儿败血症被归类为非周期性传染病；如果不治疗或治疗不充分，这种疾病几乎总是会导致死亡。

感染性休克在疾病初期发展，可导致感染性疾病迅速恶化，病情急剧恶化，出现多器官衰竭和弥漫性血管内凝血 (DIC) 综合征症状。患者通常在发病后 3-5 天内死亡。新生儿脓毒症的发生率约为 15%，在外科患者和医院血液感染中，其发生率高达 20-25%。

血液学检查结果显示，随着疾病的暴发，白细胞计数呈下降趋势，白细胞计数左移，中性粒细胞指数 (NI) 升高，淋巴细胞绝对值减少，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，单核细胞增多。以上变化为重度持续病毒学应答 (SVR) 的典型特征。

如果发病时未出现感染性休克或感染已停止，则疾病会经历急性病程，持续时间最长可达8周。80%的病例会出现这种病程变化。患者可能在发病3-4周内因严重的多器官衰竭而死亡。

感染过程的急性期最长可达14天，之后进入恢复期，其特征是中毒症状消退，各器官和系统功能活动逐渐恢复，转移灶逐渐消退。患者可能持续出现脾肿大、皮肤苍白、中枢和自主神经系统功能紊乱、皮肤和黏膜菌群失调以及体重下降（达I-III级营养不良）。

此阶段身体抵抗力下降，极易发生细菌、真菌或病毒性二重感染。二重感染的来源通常是儿童肠道菌群的快速增殖；也可能出现院内感染。

脓毒症急性期血液学表现：白细胞明显增多（少数情况下为正常值或白细胞减少），白细胞数左移，NI升高。可能出现血小板减少、嗜酸性粒细胞减少、淋巴细胞减少、单核细胞增多症倾向。

在修复期，会出现重分布性贫血和中度单核细胞增多症。三分之一的病例中，中性粒细胞增多症被中性粒细胞减少症所取代。嗜酸性粒细胞增多是其特征性表现。外周血中可见嗜碱性粒细胞和浆细胞。

新生儿脓毒症的分类

目前尚无新生儿败血症的普遍接受的临床分类。俄罗斯对该疾病的最新临床分类发布于15年前，已不符合现代标准。用于确定统计学诊断代码的《国际疾病分类》第十版（ICD-10）将“新生儿细菌性败血症”定义为P36。

与编码分类不同，在编制疾病的临床分类时，必须考虑血液感染发生的时间和条件——在婴儿出生前或出生后发生；感染入口和/或原发性脓毒症病灶的定位；疾病的临床特征。这些参数表征了疾病的病因谱，以及治疗、预防和抗流行病措施的规模和性质。这些参数适用于新生儿脓毒症的分类。

按开发时间：

• 早期新生儿；
• 新生儿晚期。

根据入口门（主要脓毒症焦点）的定位：

• 脐带；
• 肺；
• 皮肤的；
• 鼻咽部；
• 鼻结膜；
• 耳源性；
• 泌尿源性；
• 腹部的；
• 导尿；
• 其他。

按临床表现分：

• 败血症；败血症。

根据存在多器官衰竭症状：

• 感染性休克；
• 急性肺衰竭；
• 急性心力衰竭；
• 急性肾衰竭；
• 急性肠梗阻；
• 急性肾上腺功能不全；
• 脑水肿；
• 继发性免疫功能障碍；

DIC 综合征。

如果胎儿在出生前或出生后6天内出现临床症状，通常称为新生儿早期败血症。其特征为：宫内感染，无原发感染灶，以无转移性脓毒症灶（败血症）的临床表现为主。

当新生儿脓毒症在出生后6-7天及以后出现临床症状时，通常被称为晚期新生儿脓毒症。其特点是产后感染。在这种情况下，通常存在原发感染源，且2/3的病例病情发展为脓毒血症。

新生儿脓毒症的上述临床分类与最可能病原体的谱密切相关，了解这些病原体谱对于合理选择初始抗菌治疗方案至关重要。可能的病原体谱取决于感染入口的位置，因此建议在血液感染的临床诊断中指出这一参数。入口位置的确定具有一定的流行病学意义，对于制定防疫和预防措施至关重要。感染类型包括脐带、皮肤、耳源性、鼻咽、泌尿生殖道、导管、肺部、腹部以及其他不太常见的感染类型。

败血症是该病的一种临床表现，其特征是在明显的感染性中毒症状背景下，血液中存在微生物和/或其毒素，但未形成脓毒症灶。形态学和组织学上可检测到微生物损伤和实质器官骨髓增生的征象。

脓毒血症是一种血液感染的临床表现，其特征是存在一个或多个脓性、转移性、化脓性炎症病灶。脓毒血症的诊断标准是从炎症病灶和患者血液中分离出的病原体是否一致。

器官衰竭综合征决定了疾病的严重程度和预后，需要进行针对性的治疗，因此在临床诊断中也应重点关注这些综合征。其中，由于预后不良，感染性（感染中毒性）休克的症状组合值得特别关注。

感染性休克是指在感染性疾病背景下，与低血容量无关的进行性动脉低血压。尽管名为感染性休克，但它并不被认为是血液感染的预测因素——这种情况也可能发生在其他严重的感染性疾病（腹膜炎、脑膜炎、肺炎、小肠结肠炎）中。

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新生儿败血症的诊断

新生儿败血症的诊断包含几个阶段。首先，需要确诊或推测为败血症。第二阶段是病因诊断。第三阶段是评估器官和系统功能障碍以及体内平衡的改变。

第一级诊断最为困难——尽管对血液感染进行了多年的研究，但在儿科实践中，仍然缺乏符合循证医学要求的普遍接受的临床和实验室诊断标准。原因之一是患者缺乏原发感染灶；感染灶位于母体或胎盘。此外，儿童持续病毒学应答（SVR）的显著体征在许多非感染性（呼吸窘迫综合征、遗传性氨基酸尿症等）和感染性（新生儿坏死性小肠结肠炎、蜂窝织炎、脑膜炎等）的严重疾病中均有出现。

根据该疾病的现代诊断概念，如果新生儿在出生后6天内出现严重的感染性中毒并有持续病毒学反应（SVR）的体征，则应考虑患有该疾病：

• 长时间（超过 3 天）发烧（>37.5°C）或进行性低体温（<36.2°C）；
• 生后1-2天白细胞增多症>30x10 ⁹，生后3-6天>20x10 ⁹，生后7天以上儿童>15x10 ⁹ /l或白细胞减少症<4x10 ⁹ /l，NI>0.2-0.3，血小板减少症<100x10 ⁹ /l；
• 血清中C反应蛋白含量增加超过6毫克/升；
• 血清中降钙素原含量增加超过2ng/ml;
• 血清中IL-8含量增加100pg/ml以上。

出现上述症状中的至少三种，就有充分理由诊断为血液感染，并立即开出经验性抗菌疗法并采取必要的治疗措施。

对于6天以上的新生儿，如果存在原发性感染和炎症病灶（与环境相关），且至少存在三种持续病毒学应答（SVR）的体征，则应考虑诊断为脓毒症。鉴于血液感染的诊断仍具有临床意义，建议在5至7天内进行回顾性确诊或排除。如果SVR的临床症状与感染之间缺乏联系，则不支持“新生儿脓毒症”的诊断，需要进一步的诊断研究。

如果存在原发性感染和炎症病灶或转移性化脓性病灶，并且从血液中分离出病原体，则可确诊为败血症，前提是存在至少三种 SVR 体征。

菌血症不被认为是该病的诊断体征；在任何细菌性感染性疾病中均可观察到菌血症。确诊菌血症对于明确病因和确定合理的抗菌治疗方案（诊断的第二阶段）至关重要。新生儿脓毒症的病因诊断除了血培养外，还包括对原发灶和转移灶分泌物的微生物学检查。

对与环境接触的部位（结膜、鼻腔和口腔黏膜、皮肤、尿液、粪便）以及未涉及原发性化脓性炎症病灶的部位进行微生物学检查，无法用于确诊败血症的病因。同时，对这些环境进行微生物学检查有助于评估菌群失调的程度和性质——菌群失调是血液感染的常见症状之一，是由于患者机体免疫反应性降低（诊断的第三阶段）引起的。以上列出了新生儿败血症伴随的多器官衰竭的主要临床、实验室和仪器特征以及其预后决定因素。监测这些指标对于组织对患者的适当治疗是必要的。

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新生儿败血症的鉴别诊断

新生儿脓毒症的鉴别诊断应与重症化脓性炎症性局部性疾病（化脓性腹膜炎、化脓性纵隔炎、化脓性破坏性肺炎、化脓性脑膜炎、化脓性血源性骨髓炎、新生儿坏死性小肠结肠炎）进行，这些疾病也伴有持续性病毒性呼吸道合胞病毒感染（SVR）的体征。与本病不同，这些疾病的特点是化脓性病灶的出现与明显的SVR体征密切相关，并且病灶消毒后这些体征会迅速缓解。尽管如此，血液感染和细菌性重症化脓性炎症性疾病的主要治疗方向和抗菌治疗原则是相同的。

新生儿败血症必须与由病原体引起的全身性（脓毒症）细菌感染（例如沙门氏菌败血症和脓毒血症、播散性结核病等）相鉴别。这些疾病的正确诊断决定了抗感染措施的性质和范围，以及制定具体的抗菌治疗方案。鉴别诊断的基础是流行病学史以及从患者采集的标本进行的细菌学和血清学研究数据。

在对本病与先天性全身性病毒感染（巨细胞病毒、疱疹病毒、肠道病毒等）进行鉴别诊断时，确诊后者需要进行针对性的抗病毒和免疫矫正治疗，并限制抗生素的使用。为此，采用聚合酶链式反应（PCR）方法对血液、脑脊液和尿液进行免疫细胞学研究，并进行血清学检测。

新生儿败血症应与全身性真菌病（主要为念珠菌病，较少见）相鉴别，以便确定抗真菌药物的处方、限制或停用抗生素的合理性，并明确免疫矫正治疗的策略。鉴别诊断基于血液、脑脊液和脓毒症灶分泌物的显微镜检查和真菌学（萨氏培养基接种）检查结果。

新生儿败血症应与遗传性氨基酸代谢障碍相鉴别，后者伴有持续性病毒耐受（SVR）的所有体征，但无需抗菌治疗。如果存在遗传性氨基酸代谢缺陷，新生儿出生后病情会迅速恶化，出现呼吸困难、肺心功能不全、中枢神经系统抑制、低体温、白细胞减少、血小板减少、贫血等症状。氨基酸代谢缺陷的显著特征是持续性剧烈代谢性酸中毒，患者可能出现明显的异味。菌血症不能排除，菌血症表现为严重的菌群失调和机体抵抗力下降。鉴别诊断的主要方法是结合难治性代谢性酸中毒进行血液生化检查（检测病理性酸中毒）。

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新生儿败血症的治疗

新生儿败血症的治疗应同时采取以下措施：

1. 病因治疗——对疾病病原体的影响，包括针对原发灶和转移灶进行卫生处理的局部治疗、全身抗菌治疗以及纠正皮肤和粘膜生物群落紊乱；
2. 致病治疗——对患者身体产生影响的治疗，包括旨在纠正体内平衡紊乱（包括免疫反应）的治疗。

新生儿脓毒症的病因治疗

抗菌治疗是脓毒症病因治疗的主要方法。当怀疑新生儿脓毒症时，绝大多数情况下，抗生素治疗是基于对特定患者最可能感染病原体的假设，并根据经验性用药。

抗菌治疗选择的一般规定：

1. 治疗开始时（在明确疾病病因之前）的药物选择取决于发病时间（先天性、出生后）、发病条件（门诊、医院 - 在治疗或外科部门、重症监护室）、原发性脓毒症病灶的定位。
2. 经验性治疗中，以抗菌药物与杀菌药物的组合形式使用的抗生素，可有效对抗该病的潜在病原体（降阶梯原则），被认为是首选药物。在明确菌群的性质及其敏感性后，可通过更换药物、转为单药治疗或窄谱药物来调整抗菌治疗。
3. 选择抗生素时，应优先考虑能够穿透人体生物屏障并在脑脊液、脑物质和其他组织（骨骼、肺等）中产生足够治疗浓度的全身性药物。
4. 在所有情况下，建议开出毒性最小的抗生素，同时考虑到器官疾病的性质，避免血液中内毒素浓度急剧增加，从而降低休克的风险。
5. 最好选择可以静脉注射的药物。

新生儿脓毒症经验性抗菌治疗方案

败血症的特征	首选药物	替代 药物
早期的	氨苄西林+氨基糖苷类	第三代头孢菌素+氨基糖苷类
脐带	氨基青霉素或苯唑西林+氨基糖苷类。III代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）+氨基糖苷类	卡巴培南类。糖肽类。利奈唑胺
皮肤、 鼻咽	氨基青霉素+氨基糖苷类。 第二代头孢菌素+氨基糖苷类	糖肽类。利奈唑胺
鼻咽癌、耳源性	III代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟）+氨基糖苷类	糖肽类。利奈唑胺
肠	III代和IV代头孢菌素+氨基糖苷类。抑制剂保护的氨基青霉素+氨基糖苷类	卡巴培南类、 氨基糖苷类
泌尿源性	第三代和第四代头孢菌素。氨基糖苷类	卡巴培南类
医源性 腹部	第三代头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦）+氨基糖苷类。 抑制剂保护的羧化霉素+氨基糖苷类	卡巴培南类、 甲硝唑
在中性粒细胞减少症的背景下	第三代头孢菌素+氨基糖苷类。 糖肽类	卡巴培南类、 糖肽类
在药物引起的免疫抑制背景下	头孢菌素III或IV代+氨基糖苷类。糖肽类	卡巴培南类、利奈唑胺、抑制剂保护的羧苄青霉素
医源性导管插入术，肺部（与人工通气相关）	具有抗假单胞菌作用的第三代头孢菌素+氨基糖苷类。 抑制剂保护的羧西林类+氨基糖苷类。糖肽类+氨基糖酰胺。第三代头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦）+氨基糖苷类。 抑制剂保护的羧西林类+氨基糖苷类	卡巴培南类、利奈唑胺、糖肽类、甲硝唑、林可酰胺类

迄今为止，尚无通用的抗菌药物、药物组合或治疗方案能够以同等疗效治愈所有新生儿。目前只有抗菌药物的选择推荐方案。具体病例的合理药物选择取决于患者的个体特征、最可能病原体的区域数据及其对抗生素的敏感性。

在抗菌治疗期间对病童的观察包括以下参数：

• 评估抗菌治疗的总体效果；
• 评估原发性及转移性病灶的治疗效果，寻找新出现的化脓性病灶；
• 监测抗生素治疗对身体最重要部位的生物群落的影响及其纠正；
• 控制可能产生的毒性和不良影响，并预防和治疗这些影响。

如果抗菌治疗在48小时内能够稳定或改善患者的病情，则被认为是有效的。

如果治疗导致病情加重并在 48 小时内出现器官衰竭，则认为治疗无效；治疗无效是改用替代治疗方案的基础。

对于由革兰氏阴性菌群引起的新生儿败血症，有效的抗生素治疗可能会因细菌死亡释放内毒素而导致病情恶化。因此，在选择抗生素时，应优先选择不会引起大量内毒素释放到血液中的药物。抗菌治疗应在充分解毒的前提下进行，包括输液治疗和静脉注射富含免疫球蛋白（五球蛋白）。

成功的抗菌治疗持续时间至少为3-4周，但氨基糖苷类药物除外，其治疗持续时间不应超过10天。如果疗效足够，同种药物的疗程可达3周。

停用抗菌药物的依据应考虑原发灶和脓毒症灶的卫生状况、没有新的转移灶、急性SVR症状的缓解、体重持续增加、外周血白细胞公式和血小板数量恢复正常。

器官和系统功能的完全恢复，苍白、脾肿大和贫血的消失通常较晚出现（不早于治疗开始后4-6周）。这些临床症状本身无需使用抗菌药物，仅需进行恢复性治疗。

考虑到长期强化抗菌治疗的必要性，以及菌群失调在新生儿脓毒症发病机制中的重要作用，建议将抗菌治疗与“辅助疗法”相结合。这包括同时使用益生菌（双歧杆菌素、乳酸杆菌素、利奈克斯）和抗真菌药氟康唑（氟康唑、福康），剂量为5-7毫克/（公斤体重×天），单次给药。制霉菌素的治疗和预防效果较差，生物利用度极低，不推荐用于预防新生儿念珠菌病。不建议7岁以下儿童使用酮康唑（尼唑拉）。

除了服用益生菌和抗真菌药物外，还需注意卫生措施（皮肤和可见黏膜的卫生处理、沐浴）和合理喂养，以预防菌群失调。母乳喂养是绝对可行的（根据婴儿的情况，可以选择母乳喂养、奶瓶喂养或通过饲管喂养）。如果没有母乳，可以使用富含双歧杆菌的配方奶粉（例如“Agusha”发酵乳配方奶粉、“NAN”发酵乳配方奶粉、嗜酸配方奶粉“Malutka”）。需要注意的是，对于严重酸中毒的儿童，发酵乳配方奶粉通常会引发反流。在这种情况下，建议使用富含益生元、低乳糖含量、以乳清蛋白为原料的新鲜配方奶粉（例如“Nutrilon Comfort”、“Nutrilon Low-Lactose”、“AL-110”等）。对于母亲无乳的早产儿，使用专门针对早产儿的配方奶粉（Alprem、Nenatal、Fresopre 等）。

即使通过手术干预，对原发性脓毒症和脓毒症病灶进行消毒也是新生儿脓毒症病因治疗的强制性组成部分。

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新生儿脓毒症的病因治疗

新生儿脓毒症的病因治疗主要包括以下几个方面：

• 免疫矫正；
• 解毒；
• 恢复水、电解质平衡、酸碱平衡；
• 抗休克治疗；
• 恢复身体主要器官和系统的功能。

免疫矫正疗法

目前用于治疗新生儿败血症的免疫矫正方法和手段非常广泛。“积极”方法包括部分换血、血液吸收和血浆置换。这些方法仅用于极度严重的暴发性新生儿败血症病例，这些病例的临床表现为感染性休克，并有直接的死亡威胁。上述方法可以降低内毒素血症的程度，减少免疫活性血细胞和吞噬血细胞的抗原负荷，并补充血液中的调理素和免疫球蛋白含量。

对于伴有绝对中性粒细胞减少症且中性粒细胞指数超过0.5的新生儿脓毒症，应每12小时输注20毫升/公斤体重的白细胞悬液或白细胞浓缩液进行免疫矫正，直至外周血白细胞浓度达到4-5x10 ⁹ /升。中性粒细胞在新生儿脓毒症持续病毒学应答（SVR）的发病机制中起着关键作用，因此该治疗方法是合理的。

目前，重组粒细胞或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的处方量日益增多，取代了白细胞悬液输注。这些药物的处方剂量为每公斤患者体重5微克，疗程为5-7天。需要注意的是，外周血白细胞数量增加引起的治疗效果在治疗的第3-4天显现，因此，对于病情严重的患者，白细胞悬液输注是首选。这些方法可以联合使用。重组粒细胞集落刺激因子可显著提高患者的生存率。

多克隆抗体制剂的应用前景广阔。在该领域，静脉注射免疫球蛋白占据主导地位。在儿童中使用免疫球蛋白具有致病学上的合理性。新生儿IgM和IgA浓度较低，仅在出生后3周才会升高。这种情况被称为新生儿生理性低丙种球蛋白血症；对于早产儿，低丙种球蛋白血症更为明显。

在严重的细菌性感染过程中，婴儿生理性低丙种球蛋白血症会急剧加重，并可能导致严重的全身感染。细菌抗原血症和毒血症的同时存在会加重中毒症状，导致免疫反应中正常细胞间相互作用的破坏，并最终导致多器官衰竭。

为了最大限度地发挥脓毒症抗感染治疗的效果，最合适的方法是将抗菌治疗与静脉注射免疫球蛋白相结合。对于婴儿，尤其是早产儿，建议将药物给药至血药浓度至少达到500-800毫克/千克体重。建议每日剂量为500-800毫克/千克体重，疗程为3-6天。免疫球蛋白应尽早给药，在确诊感染后立即给予足量。在发病3-5周内给予静脉注射免疫球蛋白无效。

静脉给药使用标准免疫球蛋白（正常供体免疫球蛋白的制剂）：沙球蛋白、α球蛋白、内球蛋白C/D4、内球蛋白、八球蛋白、国产静脉用免疫球蛋白等，其作用机理和临床效果大致相同。

富含IgM的免疫球蛋白制剂尤其有效。在俄罗斯，这类制剂的代表产品是五球蛋白（德国Biotest Pharma公司）。该产品含有12%的IgM（6毫克）。五球蛋白（在抗原刺激下产生的第一种免疫球蛋白，携带针对革兰氏阴性细菌内毒素和荚膜抗原的抗体）中含有IgM，这使得该制剂非常有效。此外，IgM比其他类型的免疫球蛋白更能结合补体，并能增强调理作用（为细菌吞噬做好准备）。静脉注射五球蛋白后，IgM含量在给药后3-5天会显著增加。

排毒治疗、纠正电解质紊乱和酸碱平衡

解毒是新生儿脓毒症急性期病因治疗的必要组成部分。最常用的方法是静脉滴注新鲜冰冻血浆和葡萄糖盐溶液。新鲜冰冻血浆为患儿体内提供抗凝血酶III，在新生儿脓毒症中，抗凝血酶III的浓度会显著下降，从而导致纤溶功能受阻和弥漫性血管内凝血（DIC）综合征的发生。计算输注量时，应参考标准建议，并考虑患儿的妊娠成熟度、年龄、体重、脱水或水肿综合征的发生情况、发热、呕吐、腹泻以及肠内营养的用量。

其他解毒方法（血液吸收、部分换血、血浆置换）均严格按照特殊指征（闪电流）并在适当的技术支持下使用。

输液疗法可以补充循环血量，纠正电解质紊乱，改善血液流变性。为此，使用聚葡萄糖、多巴胺、康普利明、钾、钙和镁溶液。

为了纠正酸碱平衡，需要进行充分的氧疗，其强度和方法取决于患者的状况（从通过面罩或鼻导管供应湿润和温暖的氧气到机械通气）。

在某些情况下（无法喂养），输液治疗与婴儿的肠外营养相结合，包括输液中的氨基酸溶液。

为了在脓毒症中毒、脓毒症休克的临床表现急性期最大限度地节约能源，建议将孩子放在温度至少为 30°C、湿度至少为 60% 的保温箱中。

生命功能的矫正是在监控下进行的，包括：

• 评估酸碱平衡参数，pO2；
• 测定血红蛋白浓度、血细胞比容；
• 评估葡萄糖、肌酐（尿素）、钾、钠、钙、镁的含量，如有指征，还包括胆红素、转氨酶活性等指标；
• 血压评估、心电图。

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抗休克疗法

感染性休克是新生儿脓毒症最严重的症状，死亡率超过50%。休克的主要致病因素包括：强烈的促炎性SVR（在休克后期进入“介质混乱”阶段）；下丘脑-垂体-肾上腺系统适应性反应极度紧张，随后导致适应性机制衰竭；潜在或明显的肾上腺功能不全症状；甲状腺功能减退；垂体功能失调；以及弥漫性血管内凝血（DIC）综合征，直至血小板病和消耗性凝血病导致的血液凝固性障碍。感染性休克常伴有严重的多器官衰竭。休克治疗主要包括三个方面：

• 静脉注射免疫球蛋白（最好是富含IgM的免疫球蛋白），可降低血液中的浓度和细胞促炎细胞因子的合成；
• 引入低剂量的糖皮质激素，可以缓解潜在的肾上腺功能不全并激活下丘脑-垂体-肾上腺系统的储备能力；
• 纠正止血，包括每日输注新鲜冷冻血浆，以50-100毫克/公斤体重的剂量给予肝素钠。

除上述领域外，感染性休克的治疗方案还包括对重要器官和系统功能的支持。

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新生儿败血症的恢复性治疗

恢复性治疗应在感染性中毒症状消失后开始。在此期间，儿童极易受到二重感染，肠道菌群被激活并发生严重菌群失调的风险很高。因此，应特别注意儿童卫生习惯的正确性和喂养方式的合理性。

在恢复期，建议安排孩子与母亲共同住院，将其与本科其他患者隔离，确保严格遵守卫生习惯，纠正肠道菌群失调，必要时开具抗真菌药物，并允许母乳喂养。建议进行代谢治疗，旨在恢复细胞内的氧化过程，维持合成代谢。为此，可使用维生素复合物、必需氨基酸和酶。

如果新生儿败血症伴有经实验室检查确诊的严重免疫功能紊乱，则需要进行免疫治疗。在恢复期，根据免疫功能紊乱的性质，可考虑使用利可匹得、阿唑昔莫和干扰素。治疗重点应放在恢复各个器官和系统的功能活动上。