血清阴性脊柱关节病

血清阴性脊柱关节病 (SSA) 是一组相关的、临床重叠的慢性炎症性风湿病，包括特发性强直性脊柱炎（最常见形式）、反应性关节炎（包括赖特病）、银屑病关节炎 (PsA) 和与炎症性肠病相关的肠病关节炎。

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流行病学

脊柱关节病通常影响15至45岁的人群。男性患者占多数。结果表明，血清阴性脊柱关节病在人群中的患病率与类风湿性关节炎接近，为0.5%-1.5%。

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血清阴性脊柱关节病的症状

因此，血清阴性脊柱关节病既具有与类风湿性关节炎不同的特征，又具有所有疾病共有的类似特征；

• 缺乏类风湿因子；
• 没有皮下结节；
• 不对称关节炎；
• 骶髂关节炎和/或强直性脊柱炎的放射学证据；
• 存在临床重叠；
• 这些疾病有在家庭中积累的趋势；
• 与组织相容性抗原 HLA-B27 相关。

血清阴性脊柱关节病家族最典型的临床特征是炎症性背痛。另一个显著特征是肌腱炎，即韧带、肌腱或关节囊与骨连接处的炎症。肌腱炎被认为是脊柱关节病的主要发病机制，而滑膜炎是类风湿关节炎的主要病变。

肌腱炎的诱因通常是肌腱损伤或肌腱负荷过重。肌腱炎表现为相应肌肉运动时出现疼痛。当受累肌肉拉伤时，疼痛会更加明显。肌腱炎会伴有周围组织肿胀和肌腱区域触痛。肌腱炎最常见的后果是肌腱骨化和肌腱骨赘的形成。

血清阴性脊柱关节病组具有异质性，包含大量未分化且有限的类型。即使是该组中占主导地位的疾病分类单位，其同一体征的发生率也存在显著差异。因此，血清阴性脊柱关节病的标志抗原 HLA-B27 在强直性脊柱炎 (AS) 患者中的出现率高达 95%，而在肠病性关节炎患者中仅见于 30%。骶髂关节炎的发生与 HLA-B27 的携带者相关，在 100% 的 AS 患者中均有发现，但在克罗恩病和非特异性溃疡性结肠炎患者中仅见于 20%。肌腱炎、指端炎和单侧骶髂关节炎是反应性关节炎和银屑病关节炎患者的特异性表现。

主要脊柱关节病临床特征的比较特征（Kataria R,，Brent L.，2004）

临床特征	强直性脊柱炎	反应性关节炎	银屑病关节炎	肠病 关节炎
发病年龄	年轻人、青少年	年轻人 青少年	35-45岁	任何
性别（男/女）	3:1	5:1	1.1	1:1
HLA-B27	90-95%	80%	40%	30%
骶髂关节炎	100%， 双面	40-60%， 单侧	40%， 单侧	20%， 双面
韧带骨赘	规模小， 边缘	大规模、 非边际	大规模、 非边际	规模小， 边缘
外周 关节炎	有时 不对称 ， 下肢	通常 不对称 ， 下肢	通常不对称， 任何关节	通常 不对称 ， 下肢
肌腱炎	通常	经常	经常	有时
指炎	不典型	经常	经常	不典型
皮肤病变	不	环状 龟头炎、 角化病	银屑病	结节性红斑、坏疽性脓皮病
指甲损伤	不	甲剥离	甲剥离	增稠
眼部损伤	急性前葡萄膜炎	急性前葡萄膜炎、结膜炎	慢性 葡萄膜炎	慢性 葡萄膜炎
口腔黏膜病变	溃疡	溃疡	溃疡	溃疡
最常见的心脏病变	主动脉瓣 反流、 传导障碍	主动脉瓣 关闭不全、 传导障碍	主动脉瓣反流、传导障碍	主动脉瓣 反流
肺损伤	上叶 纤维化	不	不	不
胃肠道病变	不	腹泻	不	克罗恩病、溃疡性结肠炎
肾脏损害	淀粉样变性、IgA肾病	淀粉样变性	淀粉样变性	肾结石
泌尿生殖系统 病变	前列腺炎	尿道炎、宫颈炎	不	不

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血清阴性脊柱关节病的心脏病变

心脏病变通常并非血清阴性脊柱关节病的主要病理表现，但该组所有疾病均有描述。血清阴性脊柱关节病最具特异性的病变是孤立性主动脉瓣反流和房室传导阻滞形式的心脏病变。二尖瓣反流、心肌（收缩和舒张）功能障碍、其他心律失常（窦性心动过缓、心房颤动）以及心包炎亦有描述。

血清阴性脊柱关节病患者心脏损害的变异及其临床意义

心脏损害	患者， ％	临床意义
心肌功能障碍（收缩和舒张）	>10	罕见，无临床意义
瓣膜功能障碍	2-10	通常需要治疗
传导障碍	>10	通常需要治疗
心包炎	<1	罕见，无临床意义

心脏受累在强直性脊柱炎 (AS) 中最为常见，根据多项数据，2%-30% 的患者可确诊。多项研究表明，心脏受累的发生率随病程延长而增加。在其他血清阴性脊柱关节病中，心脏受累的患病率较低，且研究较少。

血清阴性脊柱关节病中心脏病变的发病机制尚不明确。然而，已积累了关于其与HLA-B27抗原存在关联的数据。HLA-B27抗原是此类疾病的标志物，与严重的孤立性主动脉瓣反流和房室传导阻滞（分别为67%和88%）的发生持续相关。在多项针对SSA患者的研究中，仅HLA-B27抗原携带者检测到心脏病变。在因房室传导阻滞而安装永久起搏器的男性中，15%-20%存在HLA-B27抗原，这一比例高于其在人群中的总体患病率。已有报道报道，携带HLA-B27抗原但未出现SSA的关节和眼科症状的患者出现房室传导阻滞。这些观察甚至让一些作者提出“HLA-B27相关心脏病”的概念，并将血清阴性脊柱关节病患者的心脏病变视为单独疾病的症状。

Buiktey VN等人（1973年）描述了强直性脊柱炎（AS）患者心脏结构的组织病理学变化。随后，在其他血清阴性脊柱关节病中也观察到了类似的现象。

血清阴性脊柱关节病心脏病变的组织病理学和病理学特征

地区		变化
主动脉		内膜增生，局部弹性组织破坏，炎症细胞和纤维化，外膜纤维增厚，扩张
主动脉滋养血管、窦房结动脉、房室结动脉		内膜纤维肌性增生，血管周围炎性细胞浸润，闭塞性动脉内膜炎
主动脉瓣		环扩张，基部纤维化，牙尖逐渐缩短，牙尖游离缘变圆
二尖瓣		前叶基底部（驼峰）纤维化，继发于左心室扩张的瓣环扩张
导电系统		供血动脉闭塞性动脉内膜炎、纤维化
心肌		间质结缔组织弥漫性增多

所有血清阴性脊柱关节病均有报道单独存在主动脉瓣反流。与风湿性主动脉瓣反流不同，它从不伴有狭窄。强直性脊柱炎 (AS) 患者主动脉瓣反流的患病率为 2% 至 12%，而莱特尔病 (Reiter's disease) 患者主动脉瓣反流的患病率约为 3%。大多数病例无临床症状。仅有 5% 至 7% 的患者需要进行后续手术矫正。如果患者出现舒张期轻柔吹奏音样杂音，则可以怀疑“主动脉瓣反流”的诊断，并通过多普勒超声心动图 (DEchoCG) 进行确诊。

大多数患者只需保守治疗或无需治疗。少数病例需要手术治疗。

二尖瓣反流是由于主动脉瓣下二尖瓣前叶纤维化，导致活动受限（“主动脉瓣下隆起”或“主动脉瓣下嵴”），导致的。二尖瓣反流比主动脉瓣病变少见得多。文献中

已有数例病例描述。强直性心动过速 (AS) 中的二尖瓣反流也可能继发于主动脉瓣反流，这是左心室扩张导致的。诊断需使用超声心动图。

房室传导阻滞是SSA中最常见的心脏病变，常见于强直性脊柱炎 (AS)、Reiter病和银屑病关节炎 (PsA)。该病男性发病率更高。强直性脊柱炎患者中，17%-30%会出现室内传导阻滞和房室传导阻滞。其中1%-9%的患者三分支传导阻滞被阻断。Reiter病患者中，6%会出现房室传导阻滞，完全性传导阻滞很少发生（目前报道的病例不足20例）。房室传导阻滞被认为是Reiter病的早期表现。血清阴性脊柱关节病患者房室传导阻滞的特点是其短暂性。房室传导阻滞的不稳定性可以解释为，它主要不是基于纤维化改变，而是基于可逆性的炎症反应。心脏电生理检查的数据也证实了这一点，在检查过程中，即使同时存在束状阻滞，在房室结水平检测到阻滞的频率也显著增加，而不是在更有可能发生纤维变化的下层部分。

如果是完全性传导阻滞，则需要安装永久性起搏器；如果是非完全性传导阻滞，则需要进行保守治疗。完全性传导阻滞发作后，可能在25年内不会复发，但安装起搏器仍然是必要的，因为患者对起搏器的耐受性良好，并且不会导致预期寿命缩短。

血清阴性脊柱关节病中窦性心动过缓的患病率尚不清楚，但在主动电生理学研究中曾检出。窦房结功能障碍的原因可能是窦房结动脉内膜增生导致管腔缩小。主动脉根部和房室结动脉增厚也存在类似的病变。

已有数例SSA患者发生心房颤动的病例报道，这些患者无其他心脏及心脏外疾病。心房颤动不能被明确地解释为血清阴性脊柱关节病的表现之一。

心包炎是SSA中最罕见的心脏病变。不到1%的患者有组织病理学发现。

一小部分患有强直性脊柱炎（AS）和赖特尔病（Reiter's disease）的患者被描述出现心肌功能障碍（收缩和舒张）。这些患者没有SSA的其他心脏表现，也没有可能导致心肌损伤的疾病。部分患者进行了心肌组织学检查，结果显示结缔组织量中度增加，但无炎症改变和淀粉样蛋白沉积。

近年来，SSA中动脉粥样硬化加速发展的问题已被研究。有数据显示，PsA和AS患者发生冠状动脉粥样硬化病变和心肌缺血的风险增加。

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血清阴性脊柱关节病的分类问题

该疾病的临床谱比最初认识到的要广泛得多，因此一些定义不太明确的类型被归类为未分化脊柱关节病。由于临床特征不明确，这些类型的鉴别并非总是可能，尤其是在早期阶段，但这通常不会影响其治疗策略。

血清阴性脊柱关节病的分类（柏林，2002）

• A.强直性脊柱炎。
• B.反应性关节炎，包括赖特病。
• B.银屑病关节炎。
• G.与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的肠病关节炎。
• D.未分化脊柱关节炎。

最初，血清阴性脊柱关节病还包括惠普尔病、白塞氏综合征和幼年型慢性关节炎。目前，这些疾病由于各种原因被排除在该组之外。因此，白塞氏病不累及中轴骨骼，且与HLA-B27无关。惠普尔病很少伴有骶髂关节炎和脊柱炎，关于其携带HLA-B27的数据存在矛盾（10%至28%），并且已证实的传染性使该病有别于其他脊柱关节病。一般认为，幼年型慢性关节炎是一组异质性疾病，其中许多疾病随后会发展为类风湿性关节炎，只有个别变异型可被视为成人血清阴性脊柱关节病的前兆。近期描述的 BARNO 综合征是否属于 SSA 仍未得到解决，该综合征表现为滑膜炎、手掌和脚底脓疱病、骨质增生、胸锁关节频繁受损、无菌性骨髓炎、骶髂关节炎的发展、脊柱轴向损伤，30% 至 40% 的患者存在 HLA-B27。

血清阴性脊柱关节病的诊断

在典型病例中，如果临床症状明确，将疾病归类为SSA并非难事。1991年，欧洲脊柱关节病研究组制定了第一份针对血清阴性脊柱关节病的临床诊断指南。

欧洲脊柱关节炎研究组标准（ESSG，1941）

炎症性背痛或主要为下肢关节不对称滑膜炎，并伴有以下至少一种症状：

• 有阳性家族史（强直性脊柱炎、牛皮癣、急性前葡萄膜炎、慢性炎症性肠病）；
• 银屑病;
• 慢性炎症性肠病；
• 尿道炎、宫颈炎、关节炎前1个月有急性腹泻；
• 臀部间歇性疼痛；
• 肌腱病；
• 双侧骶髂关节炎 II-IV 期或单侧 III-IV 期。

这些标准是作为分类标准而制定的，不能广泛应用于临床实践，因为它们对病史少于 1 年的患者的敏感性高达 70%。

V. Amor 等人后来制定的诊断标准在多项研究中显示出更高的敏感性（79-87%），但在一定程度上是由于其特异性有所下降（87-90%）。这些标准能够评估诊断的可靠性，并在诊断未分化脊柱关节炎及其早期病例时取得更好的结果。

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血清阴性脊柱关节病的诊断标准（Amor B.，1995）

临床或记忆症状：

• 夜间腰部疼痛和/或早晨腰部僵硬 - 1 分。
• 不对称少关节炎——2分。
• 臀部周期性疼痛——1-2分。
• 香肠形的手指和脚趾——2 分。
• 颞叶痛或其他肌腱病 - 2 分。
• Irit——2分。
• 关节炎发作前 1 个月内患有非淋菌性尿道炎或宫颈炎 - 1 分。
• 关节炎发作前 1 个月内出现腹泻 - 1 分。
• 存在或曾经患有牛皮癣、龟头炎、慢性小肠结肠炎 - 2 分。

放射学征象：

• 骶髂关节炎（双侧 II 期或单侧 III-IV 期）- 3 分。

遗传特征：

• 亲属中存在HLA-B27和/或有脊柱关节炎、反应性关节炎、牛皮癣、葡萄膜炎、慢性小肠结肠炎病史-2分。

治疗敏感性：

• 服用非甾体抗炎药 (NSAID) 时 48 小时内疼痛减轻和/或在早期复发的情况下稳定病情 - 1 分。
• 如果 12 项标准的分数总和大于或等于 6，则认为该疾病为可靠的脊柱关节炎。

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血清阴性脊柱关节病的治疗

强直性脊柱炎的治疗

目前尚无药物对脊柱骨化过程有显著作用。用于治疗其他风湿性疾病的基础药物（包括柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤）对强直性脊柱炎病程和预后的积极作用尚未得到证实，因此，在患者的治疗中，运动治疗应放在首位。至少从短期结果（长达1年）分析来看，运动治疗对强直性脊柱炎的有效性已得到证实。目前尚无关于该问题的研究的远期结果。一项随机对照研究的结果表明，团体方案比个体方案更有效。该方案包括每周两次、每次3小时的水疗，在治疗3周后，患者的总体健康指标得到改善，腰胸椎的活动度得到增强，客观和主观评估均显示，这种效果持续了9个月。在同一时期，患者对非甾体抗炎药（NSAID）的需求有所减少。

在用于治疗强直性脊柱炎 (AS) 的药物中，非甾体抗炎药 (NSAID) 早已被证实有效。任何特定药物的治疗均无优势。COX-2 抑制剂的疗效与非选择性药物相似。目前尚不清楚持续使用非甾体抗炎药在预防结构性损伤方面是否比间歇性治疗具有长期优势。

糖皮质激素可用于局部关节内给药（包括骶髂关节）。全身性糖皮质激素治疗强直性脊柱炎（AS）的疗效显著低于类风湿性关节炎。此类治疗在外周关节炎患者中更常观察到阳性反应。多项临床试验表明，柳氮磺吡啶也仅对外周关节炎有效，可减轻滑膜炎，且不影响中轴病变。一项开放性研究表明，来氟米特对强直性脊柱炎的疗效不显著。甲氨蝶呤的疗效尚存疑问，尚未得到证实；目前仅有少数初步研究。

确定了双膦酸盐静脉注射治疗强直性脊柱炎 (AS) 的有效性。在强直性脊柱炎患者中，在帕米膦酸盐治疗的基础上，观察到脊柱疼痛减轻，活动度有所增加；随着药物剂量的增加，疗效增强。

目前，强直性脊柱炎 (AS) 的治疗主要寄希望于生物活性药物，尤其是单克隆抗 TNF-a 抗体。临床试验已揭示至少两种药物——英夫利昔单抗和依那西普——具有改善病情的特性。然而，这些药物在 AS 中的广泛应用不仅因其高昂的成本，还因其安全性、疾病控制可能性和预防结构性改变的长期数据缺乏而受到阻碍。因此，建议严格个体化地处方这些药物，并在炎症过程高度失控的情况下使用。

反应性关节炎的治疗

反应性关节炎的治疗包括抗菌药物、非甾体抗炎药、糖皮质激素和病情改善药物。抗生素仅对治疗衣原体感染相关的急性反应性关节炎有效，且该感染存在病灶。可使用大环内酯类抗生素和氟喹诺酮类药物。患者的性伴侣需接受治疗。长期使用抗生素并不能改善反应性关节炎的病程或其临床表现。抗生素对小肠结肠炎后关节炎无效。

非甾体抗炎药 (NSAID) 可减轻关节炎症改变，但不影响关节外病变的病程。目前尚未开展关于非甾体抗炎药对反应性关节炎患者有效性的大规模临床试验。

糖皮质激素用于局部治疗，可通过关节内注射和肌腱处注射进行。局部应用糖皮质激素对结膜炎、虹膜炎、口腔炎、角化病和龟头炎有效。对于预后不良的全身症状（例如心肌炎、肾炎），建议短期全身给药。目前尚未开展关于局部和全身应用糖皮质激素疗效的大规模对照研究。

病情改善药物用于治疗长期和慢性疾病。柳氮磺吡啶在安慰剂对照研究中，每日2克剂量的疗效较小。柳氮磺吡啶有助于减轻关节炎的炎症改变，但对关节病变的进展没有影响。目前尚无其他病情改善药物用于治疗反应性关节炎的临床试验。

银屑病关节炎的治疗

为了选择治疗量，需要确定关节综合征的临床和解剖变体、全身表现的存在、活动程度以及牛皮癣的皮肤表现的性质。

银屑病关节炎的药物治疗包括两个方向：

1. 使用类固醇修饰药物；
2. 使用改善病情的药物。

缓解症状的药物包括非甾体抗炎药 (NSAID) 和糖皮质激素。与其他风湿性疾病相比，这些药物治疗银屑病关节炎 (PsA) 具有许多特点。据俄罗斯医学科学院风湿病研究所称，糖皮质激素治疗银屑病关节炎的疗效不如其他风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎。关节内注射或患处肌腱注射糖皮质激素比全身使用具有更显著的积极作用。VV Badokina 认为，这可能由多种因素造成，尤其是体液免疫紊乱在疾病发展中的作用较小，难以充分评估炎症过程的活跃程度，从而难以确定使用糖皮质激素的适应症，以及滑膜炎症的严重程度较轻。银屑病关节炎患者机体对糖皮质激素的特殊反应可能由组织中糖皮质激素受体的低密度以及糖皮质激素与其受体相互作用的中断决定。银屑病关节炎（PsA）等疾病的治疗困难在于，全身性使用糖皮质激素常常导致银屑病病情不稳定，形成更严重的病变，对治疗反应迟钝，并增加患重症银屑病关节炎（脓疱性银屑病）的风险。银屑病关节炎发病机制中的免疫病理紊乱是使用疾病改良药物治疗该疾病的主要目标，此类药物的原理已得到开发并成功应用于关节和脊柱的主要炎症性疾病。

柳氮磺胺吡啶是治疗银屑病关节炎的标准药物之一。它不会加重皮肤病，甚至有助于缓解部分患者的银屑病皮肤病变。

甲氨蝶呤在银屑病关节炎中的病情改善特性是公认的事实。与其他细胞毒性药物相比，它具有最有利的有效性和耐受性比率。选择甲氨蝶呤的另一个原因是它对银屑病皮肤表现具有很高的治疗效果。在银屑病关节炎的治疗中，也使用金制剂作为病情改善药物。它们的作用靶点是参与病理过程不同阶段（包括早期阶段）的巨噬细胞和内皮细胞。金制剂抑制细胞因子的释放，特别是 IL-1 和 IL-8，增强中性粒细胞和单核细胞的功能活性，从而抑制抗原呈递给 T 细胞，减少受银屑病影响的滑膜和皮肤的 T 和 B 淋巴细胞浸润，抑制巨噬细胞的分化。使金制剂广泛引入银屑病关节炎复杂治疗变得复杂的情况之一是它们可能使银屑病病情加重。

在治疗银屑病关节炎时，使用一种相对较新的药物来氟米特，它是一种嘧啶合成抑制剂，其有效性也已在银屑病关节炎的皮肤病变和关节综合征方面得到证实（TOPAS 研究）。

考虑到TNF-a在银屑病关节炎炎症发展中的主导作用，现代风湿病学非常重视开发高效生物药物：TNF-a嵌合单克隆抗体——英夫利昔单抗（remicade）、rTNF-75 Fc IgG（etanercent）、palL-1（anakinra）。

长期使用改善病情的药物治疗可以控制银屑病关节炎的活动性及其主要症状的病程，减缓疾病进展的速度，有助于维持患者的工作能力并改善其生活质量。银屑病关节炎的治疗有其独特的特点。

肠病关节炎的治疗

柳氮磺吡啶已被证实有效，包括长期观察。硫唑嘌呤、糖皮质激素和甲氨蝶呤也被广泛使用。英夫利昔单抗已显示出良好的疗效。非甾体抗炎药（NSAIDs）的研究已确凿地表明，其使用会增加肠道通透性，从而加剧肠道炎症过程。然而，矛盾的是，非甾体抗炎药在肠病关节炎患者中被广泛使用，这些患者通常耐受性良好。

血清阴性脊柱关节病的全身表现，包括心脏病变的治疗，遵循主要临床综合征（心力衰竭或心律和传导障碍等）的一般治疗原则。

问题的历史

血清阴性脊柱关节病这一组是在20世纪70年代对血清阴性类风湿性关节炎病例进行详细研究后形成的。研究发现，许多患者的临床表现与血清阳性型不同：常出现脊柱关节病，骶髂关节受累，周围关节的关节炎不对称，以肌腱炎而非滑膜炎为主，无皮下结节，且存在家族性发病倾向。从预后角度来看，这些“类型”的评估结果比其他血清阴性和血清阳性类风湿性关节炎病例更有利。后来，人们发现脊柱关节病与携带组织相容性抗原HLA-B27之间存在密切的关联，而类风湿性关节炎缺乏这种抗原。

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