软骨发育不全

有许多罕见的先天性疾病，其中之一就是骨骼生长障碍 - 软骨发育不全，这会导致严重的身材矮小。

在ICD-10的发育异常部分中，这种伴有管状骨和脊柱生长缺陷的遗传性骨软骨发育不良的代码是Q77.4 [ 1 ]

流行病學

关于软骨发育不全的患病率，各种研究的统计数据并不一致。一些人声称，每1万个新生儿中才会出现1例，另一些人则认为每2.6万至2.8万个新生儿中才会出现1例，还有人认为每10万个新生儿中才会出现4至15例。[ 2 ]

还有资料显示，当父亲年龄超过50岁时，儿童软骨发育不全的发病率为每1875个新生儿中就有1例。

原因 软骨发育不良

软骨发育不全的病因是成骨障碍，特别是骨骼管状骨干宫内骨化的一种——软骨内骨化，在此过程中软骨转变为骨组织。更多详情，请参阅——骨骼发育与生长

长骨骨化障碍，即胎儿软骨发育不全，是由于膜酪氨酸激酶基因——成纤维细胞生长因子受体3（位于4p16.3染色体上的FGFR3）的突变引起的，该突变会影响细胞的生长和分化。FGFR3突变的存在与遗传不稳定性以及染色体数目的变化（非整倍性）有关。

软骨发育不全症以常染色体显性遗传的方式遗传给孩子，也就是说，孩子在一对非性别（常染色体）染色体上接收一个突变基因（显性）和一个正常基因。因此，这种缺陷的遗传类型是常染色体显性遗传，当该基因的等位基因组合（基因型）发生杂交时，50% 的后代会出现这种异常。

此外，突变可能是偶发的，实践表明，80%患有软骨发育不全的儿童的父母身高正常。

風險因素

软骨发育不全症患儿的主要风险因素是遗传。如果父母一方患有此病，则患儿的概率估计为50%；如果父母双方都患有此病，则概率也为50%，但纯合子软骨发育不全症的风险为25%，导致孩子在出生前或婴儿早期死亡。

随着父亲年龄的增长（接近40岁及以上），FGFR3基因发生新突变（新生突变）的风险会增加。

發病

在解释软骨发育不全的发病机制时，专家强调了跨膜蛋白酪氨酸蛋白激酶（由FGFR3基因编码）在调节生长板软骨组织细胞——软骨细胞的分裂、分化和凋亡，以及骨骼的正常发育——骨组织的成骨和矿化中的重要性。

在胚胎发育过程中，如果发生基因突变，成纤维细胞生长因子3受体会变得更加活跃。其功能的增强会干扰细胞信号的传递以及该蛋白胞外部分与多肽成纤维细胞生长因子（FGF）的相互作用。结果会导致软骨细胞增殖阶段缩短，分化开始时间提前。所有这些都会导致颅骨形成和融合不良以及骨骼发育不良——长骨减少，并伴有明显的身材矮小或侏儒症。

三分之二的侏儒症病例与软骨发育不全有关。

症狀 软骨发育不良

骨骼生长异常会导致软骨发育不全的临床症状，例如：

• 身材明显矮小（不成比例的侏儒症），成年后平均身高为 123-134 厘米；
• 下肢和上肢近端缩短，躯干尺寸相对正常；
• 手指和脚趾缩短；
• 头部增大（大头畸形或巨头畸形）； [ 3 ]
• 特殊的面部特征，如前额突出和面部中部发育不全 - 鼻梁凹陷。
• 颅颈交界处狭窄。一些患有软骨发育不全的婴儿在出生后第一年内死于与颅颈交界处相关的并发症；人群研究表明，如果不进行评估和干预，这种死亡的额外风险可能高达7.5%。[ 4 ]
• 中耳功能障碍常常是一个问题 [ 5 ]，如果不及时治疗，可能会导致严重的传导性听力损失，从而影响言语发育。超过一半的儿童需要压力平衡管。[ 6 ] 总体而言，约40%的软骨发育不全患者会出现严重的功能性听力损失。表达性语言发育也常常会延迟，尽管听力损失与表达性语言问题之间的关系强度尚有疑问。
• 胫骨弯曲在软骨发育不全患者中非常常见。超过 90% 未经治疗的成年人都有不同程度的胫骨弯曲。[ 7 ] “胫骨弯曲”实际上是一种复杂的畸形，由胫骨侧倾、内旋和膝关节动态不稳定性共同作用所致。[ 8 ]

患有软骨发育不全的婴儿的特征是肌张力低下，这导致他们较晚才开始学习运动技能并行走。智力和认知能力不会受到这种发育缺陷的影响。[ 9 ]，[ 10 ]

后果和并发症

这种遗传性骨软骨发育不良具有以下并发症和后果：

• 反复耳部感染；
• 阻塞性睡眠呼吸暂停；
• 脑积水；
• 错颌畸形和牙齿弯曲：
• 腿部变形（内翻或外翻），伴随步态改变；
• 腰椎前凸肥大或其弯曲（胸腰椎后凸或腰椎侧弯） - 行走时背痛；
• 关节疼痛（由于骨骼定位不正确或神经根受压引起）；
• 椎管狭窄和脊髓压迫；成年人最常见的医疗问题是累及 L1-L4 的症状性椎管狭窄。症状范围从运动引起的间歇性可逆性跛行到严重的不可逆性腿部功能障碍和尿潴留。[ 11 ] 跛行和椎管狭窄可引起感觉症状（麻木、疼痛、沉重感）和运动症状（虚弱、蹒跚、行走耐力受限）。血管性跛行是由于站立和行走后血管肿胀所致，休息后可完全恢复。椎管狭窄是指椎管狭窄的骨质对脊髓或神经根造成的实际损伤，其症状是不可逆的。特定皮节的症状可能是由特定神经根孔狭窄引起的。
• 胸壁缩小，肺部发育受限，肺功能下降（严重呼吸困难）。一小部分软骨发育不全患者在婴儿期会出现限制性肺部疾病。乳房较小和胸部顺应性增加，共同导致肺容量下降和限制性肺部疾病[ 12 ]。

其他骨科问题

• 关节无力。大多数关节在儿童时期都处于活动过度状态。一般来说，这影响不大，但有些人可能会出现膝关节不稳定的情况。
• 盘状外侧半月板：这种最近发现的结构异常可能会导致某些人出现慢性膝关节疼痛。[ 13 ]
• 关节炎：FGFR-3 的组成性激活，如在软骨发育不全中，可能有助于预防关节炎的发展。[ 14 ]
• 大约 10% 的软骨发育不全患者会出现黑棘皮症。[ 15 ] 在这一人群中，它并不反映高胰岛素血症或恶性肿瘤。

FGFR3 基因 1138 位核苷酸双等位基因致病变异导致的纯合性软骨发育不全是一种严重疾病，其放射学表现与软骨发育不全存在质性差异。患者因胸壁狭窄导致呼吸衰竭，以及因颈髓狭窄导致神经系统功能障碍，可导致早期死亡 [Hall 1988]。

診斷 软骨发育不良

大多数患者的软骨发育不全症诊断基于特征性临床体征和放射学表现。对于婴儿或缺乏某些症状的患者，可采用基因检测（例如核型分析）来确诊。[ 16 ]

在使用分子遗传学方法进行产前诊断时，可以对羊水或绒毛样本进行分析。

怀孕 22 周后，胎儿的超声波检查可以发现软骨发育不全的迹象- 四肢缩短和典型的面部特征。

仪器诊断还包括骨骼的X射线或骨骼的超声波检查。X射线可根据诸如头骨较大、枕骨孔狭窄、基底相对较小；管状骨较短、肋骨较短；椎体短而扁平；椎管狭窄、髂骨翼减小等数据来确认诊断。

鑑別診斷

鉴别诊断需与垂体性侏儒症、先天性脊椎骨骺发育不良和致残性发育不良、软骨发育不全、Shereshevsky-Turner综合征和Noonan综合征以及假性软骨发育不全进行鉴别。因此，假性软骨发育不全与软骨发育不全的区别在于：假性软骨发育不全的侏儒症患者的头部大小和面部特征正常。

治療 软骨发育不良

美国儿科学会遗传学委员会已概述了软骨发育不全患儿的护理建议。这些建议旨在提供指导，并非旨在取代个人决策。最近的一项综述[Pauli & Botto 2020]也包含相关指南。目前有一些专门治疗骨骼发育不良的专科诊所；他们的建议可能与这些一般建议略有不同。

建议包括（但不限于）以下内容。

脑积水。如果出现颅内压升高的体征或症状（例如，头部生长加速、囟门持续膨出、面部浅静脉明显扩张、烦躁、呕吐、视力改变、头痛），则需要转诊给神经外科医生。

软骨发育不全症脑积水的病因推测是颈静脉孔狭窄导致颅内静脉压升高。因此，脑室腹腔分流术一直是标准治疗方法。然而，内镜下第三脑室造瘘术可能对部分患者有益[ 17 ]，这意味着可能存在其他机制，例如颅颈狭窄导致的第四脑室出口梗阻[ 18 ] 。

颅颈交界处狭窄。需要枕下减压的最佳预测因素：

• 下肢反射亢进或阵挛
• 多导睡眠图检查显示中枢性低通气
• 通过颅颈交界处计算机断层扫描确定枕骨大孔大小的减小情况，并与软骨发育不全儿童的正常值进行比较。[ 19 ]
• 最近有研究提出，脊髓压迫和/或 T2 加权信号异常的证据是决定手术时需要考虑的另一个因素。

如果有明显的症状性压迫体征，应紧急转诊至小儿神经外科医生进行减压手术。[ 20 ]

阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗可能包括：

• 腺样体扁桃体切除术
• 气道正压通气
• 极端情况下的气管切开术
• 体重减轻

这些干预措施可能会改善睡眠障碍，并在一定程度上改善神经功能。[ 21 ]

在极少数情况下，如果阻塞严重到需要进行气管切开术，则可使用中面部推进手术来缓解上呼吸道阻塞。[ 22 ]

中耳功能障碍。频繁的中耳感染、持续的中耳积液以及随之而来的听力损失，应在必要时积极治疗。建议长期留置耳管，因为通常需要留置到七八岁。[ 23 ]

无论什么年龄出现问题，都建议采用适当的治疗方法。

身材矮小。多项研究已评估生长激素 (GH) 疗法作为治疗身材矮小性软骨发育不全的一种可能方法。[ 24 ]

总体而言，这些系列和其他系列都显示出最初的增长加速，但随着时间的推移，这种影响会减弱。

平均而言，成年后身高预计仅增加约 3 厘米。

对于部分患者来说，使用各种技术进行肢体延长仍是一种选择。身高最多可增加30-35厘米。[ 25 ] 并发症很常见，而且可能很严重。

虽然有些人主张早在六至八岁时就进行这些手术，但许多儿科医生、临床遗传学家和伦理学家主张推迟此类手术，直到年轻人能够参与做出明智的决定。

至少在北美，只有一小部分受影响的个体选择接受高级肢体延长术。美国小矮人协会医学顾问委员会就高级肢体延长术的使用发表了一份声明。

肥胖：预防肥胖的措施应从儿童早期开始。标准的肥胖治疗对软骨发育不全患者应该有效，尽管他们的热量需求较低。[ 26 ]

应使用专门针对软骨发育不全症的标准体重和身高体重比图表来追踪病情进展。需要注意的是，这些曲线并非完美的身高体重比曲线；它们是基于数千个软骨发育不全症患者的数据点得出的。

身体质量指数 (BMI) 标准是为 16 岁及以下儿童制定的。[ 27 ] 患有软骨发育不全的成年人的 BMI 尚未标准化；与平均身高的 BMI 曲线进行比较会产生误导性的结果。[ 28 ]

内翻畸形。建议每年由熟悉软骨发育不全的医生或骨科医生进行骨科随访。手术干预标准已发布。[ 29 ]

如果出现进行性症状性弯曲，则需转诊至骨科医师。无症状性内翻畸形本身通常无需手术矫正。可选择多种干预措施（例如，使用八块钢板引导生长、外翻截骨术和去旋转截骨术）。目前尚无对不同治疗方案结果进行比较的对照研究。

脊柱后凸。患有软骨发育不全的婴儿通常会发展为柔性脊柱后凸。目前已有方案可帮助预防固定角度脊柱后凸，包括避免使用柔性婴儿车、秋千和婴儿背带。建议避免无支撑的坐姿；抱婴儿时务必在背部施加反压力。

• 大多数儿童在采取正常姿势并开始行走后，脊柱后凸症状会得到显著改善或消失。[ 30 ]
• 对于躯干力量增强、开始行走后症状没有自发缓解的儿童，使用支撑架通常足以防止胸腰椎后凸持续存在。[ 31 ]
• 如果严重的脊柱后凸持续存在，可能需要进行脊柱手术以防止神经系统并发症。[ 32 ]

脊柱狭窄：如果出现严重的脊柱狭窄体征和/或症状，则需要紧急转诊给外科专家。

通常建议进行扩大和广泛的椎板切除术。手术的相关性取决于狭窄的节段（例如胸椎或腰椎）和程度。患者在出现症状后越早接受手术，预后和功能改善就越好 [ 33 ]。

免疫接种：软骨发育不全并不妨碍所有常规免疫接种。鉴于呼吸道感染风险增加，百白破疫苗 (DTaP)、肺炎球菌疫苗和流感疫苗尤为重要。

适应性需求：由于身材矮小，可能需要对环境进行调整。在学校，这可能包括安装凳子、降低灯开关、适当高度的马桶或其他无障碍设施、降低课桌高度以及在椅子前设置脚凳。所有儿童都应能够在紧急情况下独立撤离学校。由于手小且肌腱较弱，精细运动技能可能难以掌握。适当的调整措施包括使用较小的键盘、加重笔和更光滑的书写表面。大多数儿童应该有个人教育计划 (IEP) 或 504 计划。

骑行时几乎总是需要加长踏板。此外，可能还需要改造工作站，例如降低桌子高度、缩小键盘尺寸、增加台阶和卫生间。

社会化：由于软骨发育不全导致身材矮小，受影响的个人及其家人可能难以进行社交和适应学校生活。

美国小人物协会 (LPA) 等支持团体可以通过同伴支持、个人榜样和社会意识计划帮助家庭解决这些问题。

通过全国时事通讯、研讨会和讲习班可以获得有关就业、教育、残疾人权利、收养矮个子儿童、医疗问题、合适的衣服、适应性设备和育儿的信息。

目前尚无药物或非药物治疗能够治愈这种先天性缺陷。

物理治疗是最常用的治疗方式；脑积水（通过分流术或内镜脑室造口术）、肥胖症、[ 34 ] 呼吸暂停、[ 35 ] 中耳感染或椎管狭窄也可能需要治疗。

在一些诊所，孩子长到五至七岁后，会进行手术治疗：延长小腿骨、大腿骨甚至肩骨，或借助手术和特殊的矫形器械矫正畸形，分三到四个阶段进行，每个阶段持续 6 至 12 个月。

正在研究中的疗法

C型利钠肽类似物的给药方案正在进行临床试验。初步结果显示，该药物耐受性良好，并可使软骨发育不全患儿的生长速度较基线有所提高（试验地点）。[ 36 ] 结合型C型利钠肽目前也正在进行临床试验。[ 37 ] 其他考虑的药物包括酪氨酸激酶抑制剂 [ 38 ]、美克洛嗪 [ 39 ] 以及可溶性重组人FGFR3诱饵。[ 40 ]

在美国的 clinicaltrials.gov 和欧洲的欧盟临床试验注册中心搜索有关各种疾病和病症的临床试验的信息。

預防

唯一的预防措施是产前诊断先天性疾病。[ 41 ]，[ 42 ]

預測

软骨发育不全症患者的寿命有多长？比平均寿命短约10年。

由于骨组织和关节的病理变化导致自理能力和活动能力受限，患有此类疾病的儿童被认定为残疾。从长远来看，大多数患者的预后正常，但随着年龄增长，患心脏病的风险会增加。[ 43 ]