真菌病

蕈样肉芽肿是一种低度 T 细胞淋巴瘤。

该病的特点是原发性皮肤损害，持续时间较长，不影响淋巴结和内脏器官。后者主要在疾病的晚期受到影响。

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蕈样肉芽肿的病理形态学

在蕈样肉芽肿（红斑型）的早期阶段，许多病例的组织学特征类似于亚急性或慢性皮炎和湿疹。可见棘层肥厚、角化过度伴脱皮、小面积角化不全、棘层局部海绵状水肿（有时伴有角质下小囊形成）、淋巴细胞胞吐、基底层细胞小面积水渗性营养不良。真皮内可见少量淋巴细胞浸润，主要分布于血管周围，并混有组织细胞、少量浆细胞和嗜酸性粒细胞。仔细检查，可在浸润物中发现具有脑状核的淋巴细胞（Sezary 细胞或 Lutzner 细胞），但数量较少。

在斑块期，表皮通常出现明显的棘层肥厚和波特里尔氏微脓肿，这些是本病的特征，分布于表皮各层。表皮和毛囊上皮均可见单核细胞的胞吐，毛囊上皮中积聚黏液性物质。增生多呈条带状，有时呈弥漫性。显著的表皮嗜性伴有基底层细胞水肿性营养不良和基底膜带透明度降低。表皮下真皮水肿，并有毛细血管后微静脉增生的征象。增生通常延伸至真皮深层。其形态多态，主要由中小型淋巴细胞（部分具有脑状核）、免疫母细胞和组织细胞组成，其中包括淋巴浆细胞样细胞和浆细胞，并混有嗜酸性粒细胞。也可观察到霍奇金型的单个双核大细胞。具有特征性脑状核的淋巴细胞可单个或成群出现。免疫母细胞体型较大，胞浆大量嗜碱性，细胞核圆形，核仁位于中央。酶化学分析显示浸润液中存在具有单核细胞和组织细胞特性的单核吞噬细胞，免疫细胞化学分析显示大量T淋巴细胞标志物（CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD8-、CD45RO+、CD30-、T细胞受体α-β+）的细胞，因此我们认为蕈样肉芽肿是皮肤T辅助淋巴瘤。然而，在临床实践中，偶尔也会遇到T抑制细胞（CD4-、CD8+）或（CD4-、CD8-）变异型。

在肿瘤期，真皮全层可见弥漫性浸润，并伴有皮下脂肪组织浸润。增生细胞可渗入表皮，导致其萎缩、破坏和溃疡形成。增生细胞的成分与肿瘤进展程度直接相关，从而与蕈样肉芽肿病的严重程度相关。因此，蕈样肉芽肿病病程较长且相对良性，病程中含有大量成纤维细胞，但也可见大量异型淋巴细胞，其中包括类似别列佐夫斯基-施滕伯格细胞的巨细胞，与淋巴肉芽肿病相似。病程迅速且严重时，会出现单形性浸润，主要由免疫母细胞、淋巴母细胞和大型间变性细胞组成。

Hallopeau-Besnier红皮病具有全身性剥脱性皮炎的表现。其组织学特征类似于经典型蕈样肉芽肿的红斑期，但更为显著。可见明显的棘层肥厚，广泛致密的增生，内含大量具有脑状核的淋巴细胞。可见毛细血管后微静脉明显增生。

Vidal-Broca 淋巴结肿大较为罕见，其临床特征为在未出现红斑和斑块期症状的皮肤上出现肿瘤结节。这种病例仅需通过组织学检查才能确诊。其改变与蕈样肉芽肿肿瘤期恶性病变的改变相似。

组织发生

蕈样肉芽肿中增殖的细胞是分化程度各异的T淋巴细胞，从干细胞到成熟淋巴细胞，具有辅助性T细胞表型。在蕈样肉芽肿晚期，其中一些细胞可能丧失辅助性T细胞特性，并呈现出更不成熟的表型。

淋巴细胞的增殖活性与表皮的参与直接相关。皮肤上皮组织是一个活跃的功能系统，它执行一系列独立的免疫功能，同时与皮肤的其他免疫功能结构（包括淋巴细胞）密切相关，并密切相互作用，从而形成免疫反应。角质形成细胞能够感知天线信号，启动免疫反应，影响T淋巴细胞的活化、增殖和分化过程，并与其他皮肤细胞进行功能性相互作用。淋巴上皮相互作用是通过角质形成细胞和淋巴细胞直接接触，利用细胞质表面的互补免疫结构和细胞因子（其中一些由表皮细胞产生）实现的。免疫相关HLA-DR抗原、细胞间粘附分子——整合素β-E-7的表达在这些过程中发挥着重要作用，这些表达依赖于γ-干扰素的产生。研究发现，干扰素γ水平与MLC临床表现的严重程度之间存在直接关系。调节淋巴上皮相互作用的第二个重要因素是细胞因子和生长因子系统。触发参与皮肤炎症和增殖过程的细胞因子级联分泌的因子是肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子尤其刺激IL-1的产生，IL-1的性质与表皮胸腺细胞活化因子相同，负责皮肤T淋巴细胞的胸腺外分化过程，并具有与淋巴细胞相关的趋化性，促进其迁移至皮肤病变，这反映在胞吐和Potrier微脓肿的形态学现象中。IL-6也有类似的作用。

IL-1 刺激 T 细胞增殖因子 IL-2 的产生。IL-2 在增殖淋巴细胞膜上的高表达（CD25）可作为恶性程度由低度病变向高度病变转变的指标。除 IL-2 外，IL-4 也具有刺激作用；IL-4 的产生者与 Th2 淋巴细胞一样，都是恶性克隆淋巴细胞，其产生与丙种球蛋白病和病变部位嗜酸性粒细胞含量增加有关。随着病变在皮肤中发展，克隆淋巴细胞与抗肿瘤监视系统之间的相互影响形成了动态平衡，最终决定了病理过程的进程。细胞毒性淋巴细胞、自然杀伤细胞和皮肤巨噬细胞都属于免疫监视系统。在后者中，朗格汉斯细胞发挥着重要作用，它能够对T淋巴细胞进行抗原特异性激活、分化和增殖，以及刺激细胞毒性淋巴细胞。具有CD1a和CD36表型的巨噬细胞样树突状细胞也参与抗肿瘤监视，激活反应性T淋巴细胞。在早期阶段，细胞因子谱由合成肿瘤坏死因子、IL-2和γ-干扰素的反应性Th1淋巴细胞决定。随着肿瘤Th2淋巴细胞克隆的增加，IL-4和IL-10的产生增加，它们对Th1淋巴细胞和自然杀伤细胞有抑制作用，从而促进肿瘤进展。肿瘤细胞对转化生长因子-β的敏感性降低也促进了这一过程，转化生长因子-β对其增殖有抑制作用。蕈样肉芽肿的肿瘤阶段以克隆细胞明显表达IL-10和γ-干扰素表达较低为特征。

因此，恶性增殖是基于在原癌因素的影响下T淋巴细胞胸腺外分化的破坏，特别是修饰的逆转录病毒HTLV-I，其具有通过特定受体、粘附分子和细胞因子的表达介导的某些免疫细胞相互作用的破坏。

蕈样肉芽肿的症状

蕈样肉芽肿的发病率低于霍奇金淋巴瘤和其他类型的非霍奇金淋巴瘤。蕈样肉芽肿起病隐匿，常表现为难以诊断的慢性瘙痒性皮疹。该病最初在局部出现，随后蔓延，影响大部分皮肤。病变类似于斑块，但可表现为结节或溃疡。随后，淋巴结、肝脏、脾脏和肺部会出现全身性损害，并伴有全身性临床表现，包括发热、盗汗和不明原因的体重减轻。

肉芽肿性“松弛”皮肤综合征

在EORTC分类中，该病被归类于蕈样肉芽肿变异型。这是一种非常罕见的T细胞淋巴瘤，其特征是克隆性淋巴细胞增生，并伴有明显的胶原纤维退化。临床表现为大面积皱褶处形成大量缺乏弹性的浸润性皮肤增生。

病理形态学特征为弥漫性致密增生，大小淋巴细胞呈脑形核，并可见巨噬细胞表型（CD68 和 CD14）的巨型多核细胞。弹性纤维染色显示弹性纤维几乎完全缺失。此类淋巴瘤的预后尚不明确，但已有其转化为淋巴肉芽肿的报道。

蕈样肉芽肿的形式

蕈样肉芽肿有三种类型：Alibert-Bazin 的经典类型、Hallopeau-Besnier 的红皮病类型、Vidal-Broca 的 d'emble 类型以及白血病变体（称为 Sezary 综合征）。

Aliber-Bazin 的经典形式在临床和组织学上分为三个阶段：红斑，斑块和肿瘤，尽管一个阶段或另一个阶段的特征形态学元素可能同时存在。

在红斑期，皮疹呈多形性，类似于各种皮肤病（湿疹、牛皮癣、副牛皮癣、脂溢性皮炎、神经性皮炎和各种来源的红皮病）。皮疹有散在或融合的红斑，以及红斑鳞状、红蓝相间的、剧烈瘙痒的病灶。

斑块期的特征是存在多个边界清晰、大小和密度各异的浸润斑块，其表面呈鲨鱼皮状，颜色为深红色或蓝色，通常中心凹陷，形成环状，融合时形成多环状。随着退化，出现皮肤异色性改变。

在第三阶段，除了上面列出的元素外，还会出现深红色带有蓝色色调的节点，并迅速瓦解并形成深部溃疡病变。

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蕈样肉芽肿的诊断

诊断基于皮肤活检，但由于缺乏淋巴瘤细胞，早期组织学可能存在疑问。恶性细胞为成熟T细胞（T4、T11、T12）。微脓肿为特征性表现，可能出现在表皮。在某些情况下，可检测到称为Sezary综合征的白血病期，其特征是外周血中出现具有卷曲核的恶性T细胞。

蕈样肉芽肿的分期是通过CT扫描和骨髓活检来评估病变范围。如果怀疑内脏器官受累，可进行PET检查。

早期蕈样肉芽肿的鉴别诊断非常困难，缺乏明确的诊断标准。该病常表现为多种非特异性改变，常见于接触性皮炎、结节性皮炎、副银屑病、银屑病和红皮病。Potrier微脓肿也可见于接触性皮炎、慢性单纯性苔藓和其他各种皮肤淋巴瘤，但并非总是具有特异性。在肿瘤阶段，如果增生组织呈多形性，则需将其与淋巴肉芽肿病相鉴别；如果增生组织呈单形性，则需将其与其他类型的淋巴瘤相鉴别。在这些情况下，有必要结合临床资料进行诊断。

蕈样肉芽肿的淋巴结改变十分常见。淋巴结肿大是蕈样肉芽肿的早期症状。根据LL Kalamkaryan（1967）的研究，I期病例中78%会出现淋巴结肿大，II期病例中为84%，III期病例为97%，红皮病型病例中为100%。I期病例会出现非特异性反应性改变，即所谓的皮肤病性淋巴结炎，其特征是副皮质区扩张，其中含有黑色素和脂质的巨噬细胞位于淋巴细胞之间。II期病例在副皮质区可见局灶性浸润，淋巴细胞数量增多，包括具有脑状核的淋巴细胞。淋巴细胞数量较多，包括大量网状细胞、血浆和组织嗜碱性粒细胞以及嗜酸性粒细胞。可见病理性有丝分裂。肿瘤期仅可见少量淋巴结结构保留的区域（B区），而副皮质区则完全充满具有脑形核的异型淋巴细胞和组织细胞。有时可见多核Sternberg-Reed细胞。

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蕈样肉芽肿的治疗

加速电子束放射治疗（其能量吸收于组织外部5-10毫米）和局部氮芥治疗是十分有效的治疗方法。光疗和局部糖皮质激素可用于靶向治疗斑块。烷化剂和叶酸拮抗剂的全身治疗可导致肿瘤暂时消退，但这些方法通常用于其他疗法失败、复发后或有结外和/或皮外病变的患者。

体外光疗联合化学增敏剂显示出中等疗效。腺苷脱氨酶抑制剂氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷的疗效有望得到证实。

蕈样肉芽肿的预后

大多数患者在50岁后确诊。确诊后即使不治疗，平均预期寿命约为7-10年。患者的生存期取决于疾病的分期。在疾病IA期接受治疗的患者的预期寿命与同年龄、性别和种族且未患蕈样肉芽肿的人相似。在疾病IIB期接受治疗的患者的生存期约为3年。在疾病III期接受治疗的蕈样肉芽肿患者平均生存期为4-6年，而IVA期或IVB期（结外病变）患者的生存期不超过1.5年。