非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤是一组异质性疾病，其特征是淋巴网状区（包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道）中恶性淋巴细胞的单克隆增殖。

该疾病通常表现为外周淋巴结肿大。然而，某些类型的淋巴结没有肿大，但循环血液中存在异常淋巴细胞。与霍奇金淋巴瘤不同，该疾病的特征是在诊断时病灶已扩散。诊断基于淋巴结或骨髓活检结果。治疗包括放疗和/或化疗，如果疾病不完全缓解或复发，通常进行干细胞移植作为挽救治疗。

非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见。它是美国第六大常见癌症，各年龄段每年报告约56,000例非霍奇金淋巴瘤新发病例。然而，非霍奇金淋巴瘤并非一种单一疾病，而是淋巴增生性恶性肿瘤的一类。其发病率随年龄增长而增加（中位年龄为50岁）。

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非霍奇金淋巴瘤的病因

大多数非霍奇金淋巴瘤（80% 至 85%）源自 B 细胞，其余源自 T 细胞或自然杀伤细胞。所有病例的来源均为早期或成熟的祖细胞。

非霍奇金淋巴瘤的病因尚不清楚，但与白血病一样，有强烈的迹象表明其可能由病毒引起（例如，人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、艾滋病毒）。非霍奇金淋巴瘤的危险因素包括免疫缺陷（移植后继发性免疫抑制、艾滋病、原发性免疫疾病、干眼症、类风湿性关节炎）、幽门螺杆菌感染、接触某些化学物质以及既往接受过霍奇金淋巴瘤治疗。非霍奇金淋巴瘤是艾滋病毒感染者中第二大常见癌症，许多原发性淋巴瘤患者会发展为艾滋病。C-myc基因重排是一些艾滋病相关淋巴瘤的特征。

白血病和非霍奇金淋巴瘤有许多共同特征，因为这两种病理都涉及淋巴细胞或其前体的增殖。某些类型的非霍奇金淋巴瘤的临床表现类似于白血病，伴有外周淋巴细胞增多和骨髓受累，这种情况在50%的儿童和20%的成人中出现。鉴别诊断可能比较困难，但淋巴瘤通常在多个淋巴结（尤其是纵隔淋巴结）受累、少量循环异常细胞和骨髓原始细胞（< 25%）的患者中确诊。除伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤外，侵袭性淋巴瘤通常进展为白血病期。

低丙种球蛋白血症是由于免疫球蛋白生成逐渐减少而引起的，15% 的患者会出现这种症状，并且可能导致严重的细菌感染。

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非霍奇金淋巴瘤的症状

许多患者表现为无症状的外周淋巴结肿大。肿大的淋巴结富有弹性且可移动，随后融合形成团块。部分患者病变局限于局部，但大多数患者病变累及多个部位。纵隔和腹膜后淋巴结肿大可导致多个器官出现压迫症状。淋巴结外病变可成为临床表现的主要特征（例如，胃部受累可模拟癌症症状；肠道淋巴瘤可导致吸收不良综合征；HIV 患者中，中枢神经系统常受累）。

15%的侵袭性淋巴瘤患者和7%的惰性淋巴瘤患者最初会累及皮肤和骨骼。偶尔，腹部或胸部广泛病变的患者会因淋巴管阻塞而出现乳糜性腹水或胸腔积液。体重减轻、发热、盗汗和乏力提示疾病已播散。患者也可能出现脾肿大和肝肿大。

NHL 具有两个典型特征，而霍奇金淋巴瘤则罕见：由于上腔静脉受压（上腔静脉综合征或上纵隔综合征），面部和颈部可能会潮红和肿胀，腹膜后和/或盆腔淋巴结压迫输尿管会阻碍尿液通过输尿管，并可能导致继发性肾衰竭。

33%的患者最初出现贫血，大多数患者逐渐出现贫血。贫血可能由以下原因引起：伴或不伴血小板减少的胃肠道淋巴瘤出血；脾功能亢进或Coombs阳性溶血性贫血；淋巴瘤细胞骨髓浸润；化疗或放疗引起的骨髓抑制。

T细胞淋巴瘤/白血病（HTLV-1相关）起病急，临床病程剧烈，可出现皮肤浸润、淋巴结肿大、肝脾肿大和白血病。白血病细胞为细胞核变异的恶性T细胞。常出现高钙血症，其发病机制与体液因素而非骨损害相关。

间变性大细胞淋巴瘤患者皮肤损害、淋巴结肿大及内脏器官受累进展迅速。该病可能被误诊为霍奇金淋巴瘤或未分化癌转移。

非霍奇金淋巴瘤的分期

虽然局部性非霍奇金淋巴瘤偶尔出现，但该病通常在诊断时已发生播散。分期检查包括胸部、腹部和盆腔CT、PET和骨髓活检。与霍奇金淋巴瘤一样，非霍奇金淋巴瘤的最终分期基于临床和组织学发现。

非霍奇金淋巴瘤的分类

非霍奇金淋巴瘤的分类不断发展，反映了人们对这些异质性疾病的细胞特性和生物学基础的新认识。最广泛使用的分类是世界卫生组织（WHO）分类，该分类反映了细胞的免疫表型、基因型和细胞遗传学；此外，还存在其他淋巴瘤分类（例如，里昂分类）。WHO分类中最重要的新淋巴瘤类型包括粘膜相关淋巴样肿瘤；套细胞淋巴瘤（以前称为弥漫性小裂细胞淋巴瘤）；以及间变性大细胞淋巴瘤。间变性大细胞淋巴瘤是一种异质性疾病，75%的患者来源于T细胞，15%的患者来源于B细胞，10%的患者无法分类。然而，尽管淋巴瘤类型多样，但除个别类型的T细胞淋巴瘤外，它们的治疗方法通常相同。

淋巴瘤通常分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。惰性淋巴瘤进展缓慢，对治疗有反应，但无法治愈。侵袭性淋巴瘤进展迅速，但对治疗有反应，通常可以治愈。

在儿童中，非霍奇金淋巴瘤几乎都具有侵袭性。滤泡性淋巴瘤和其他惰性淋巴瘤非常罕见。侵袭性淋巴瘤（伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤）的治疗需要特殊方法，因为其会累及胃肠道（尤其是回肠末端）、脑膜和其他器官（例如脑、睾丸）。此外，还需要考虑治疗可能产生的副作用，例如继发性恶性肿瘤、心肺并发症以及保留生育能力的需求。目前，研究旨在解决这些问题，并在分子水平上研究肿瘤的发生发展以及儿童淋巴瘤的预后因素。

非霍奇金淋巴瘤亚型（WHO分类）

B细胞肿瘤	T细胞和NK细胞肿瘤
来自B细胞前体 B细胞前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤 来自成熟 B 细胞 B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。 B细胞幼淋巴细胞白血病。 淋巴浆细胞淋巴瘤。 脾脏边缘区B细胞淋巴瘤。 毛细胞白血病。 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。 结外边缘区淋巴组织B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤。 滤泡性淋巴瘤。 套细胞淋巴瘤。 弥漫大B细胞淋巴瘤（包括纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤）。伯基特淋巴瘤	来自T细胞前体 T 细胞前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤。 来自成熟 T 细胞 T细胞幼淋巴细胞白血病。 大颗粒白细胞的T细胞白血病。 侵袭性 NK 细胞白血病。 成人T细胞白血病/淋巴瘤（HTLV1阳性）。 结外I-MKD细胞淋巴瘤，鼻型。 肝脾T细胞淋巴瘤。 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。 蕈样肉芽肿/塞扎里综合征。 T/NK 细胞间变性大细胞淋巴瘤，原发性皮肤型。 非特异性外周T细胞淋巴瘤。 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤

MALT——粘膜相关淋巴组织。

NK——自然杀伤细胞。

HTLV 1（人类T细胞白血病病毒1）-人类T细胞白血病病毒1。

挑衅的。

懒惰。

懒惰但进步迅速。

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非霍奇金淋巴瘤的诊断

如果患者出现无痛性淋巴结肿大，或常规胸片检查发现纵隔淋巴结肿大，则应怀疑非霍奇金淋巴瘤。无痛性淋巴结肿大可能由传染性单核细胞增多症、弓形虫病、巨细胞病毒感染或白血病引起。

放射影像学表现可能类似于肺癌、结节病或结核病。少数情况下，该病因外周血淋巴细胞增多和非特异性症状而被诊断出来。在这种情况下，鉴别诊断包括白血病、EB病毒感染和邓肯综合征。

如果之前未进行过胸部X光检查，则需进行胸部X光检查；如果经CG或PET扫描确诊淋巴结肿大，则需进行淋巴结活检。如果纵隔淋巴结肿大，患者应在CG或纵隔镜检查下进行淋巴结活检。常规检查包括：全血细胞计数、碱性磷酸酶、肾功能和肝功能检查、乳酸脱氢酶 (LDH) 和尿酸。其他检查则根据初步数据进行（例如，对于脊髓压迫症状或中枢神经系统异常，需进行MRI检查）。

活检的组织学标准包括正常淋巴结结构破坏和包膜侵犯，以及在邻近脂肪组织中检测到特征性肿瘤细胞。免疫表型分析可确定细胞性质，识别特定亚型，并有助于确定患者的预后和治疗方案；这些检查也应在外周血细胞中进行。泛白细胞抗原CD45的存在有助于排除转移性癌症，转移性癌症通常在未分化癌症的鉴别诊断中被检测到。固定组织必须进行常见白细胞抗原和基因重排（记录B细胞或T细胞克隆性）的检测。细胞遗传学研究和流式细胞术需要新鲜活检样本。

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非霍奇金淋巴瘤的治疗

非霍奇金淋巴瘤的治疗因淋巴瘤细胞类型的不同而存在显著差异，且治疗方案繁多，我们无法一一详述。局部性淋巴瘤和播散性淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤的治疗方法有着根本的不同。

局限性非霍奇金淋巴瘤（I期和II期）

惰性淋巴瘤很少在局部阶段得到诊断，但当疾病处于局部阶段时，区域放射治疗可带来长期缓解。然而，该疾病可能在放射治疗后10年以上复发。

约一半侵袭性淋巴瘤患者确诊时为局限性淋巴瘤，此时联合化疗（无论是否联合区域放射治疗）通常有效。淋巴母细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤患者，即使病变局限于局部，也应接受强化联合化疗方案，并进行中枢神经系统预防。淋巴母细胞淋巴瘤可能需要维持治疗，但完全康复是可能的。

常见的非霍奇金淋巴瘤（III 期和 IV 期）

惰性淋巴瘤的治疗方法多种多样。可采用观察等待疗法、单用烷化剂疗法或2-3种化疗药物联合治疗。治疗策略的选择基于多项标准，包括年龄、体能状态、病变范围、肿瘤大小、组织学变异型以及预期疗效。利妥昔单抗（抗B细胞CD20抗体）和其他生物制剂均有效，可与化疗联合使用或作为单药治疗。最近关于放射性同位素偶联抗体的报道也颇具前景。虽然生存期可能以年为单位，但由于晚期复发的发生，长期预后不佳。

对于侵袭性B细胞淋巴瘤（例如弥漫大B细胞淋巴瘤）患者，标准联合方案为R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙）。超过70%的患者病情完全消退，具体比例取决于风险等级（由IPI定义）。超过70%对治疗完全缓解的患者可康复，治疗结束后两年内复发的情况罕见。

自体移植在一线治疗中的应用正在研究中。根据IPT，高危患者可选择接受剂量强化方案。目前，这种治疗策略是否能提高治愈率尚在研究中。部分套细胞淋巴瘤患者也可能适合接受此类治疗。

侵袭性淋巴瘤复发

一线治疗后首次复发几乎总是采用自体造血干细胞移植治疗。患者必须小于70岁，体能状态良好，对标准化疗有反应，并已采集所需数量的CD34+干细胞（来自外周血或骨髓）。巩固性清髓治疗包括化疗联合或不联合放疗。化疗完成后免疫治疗（例如利妥昔单抗、疫苗接种、IL-2）的应用尚在研究中。

异基因移植是指从兼容的供体（兄弟、姐妹或兼容的非亲缘供体）采集干细胞。异基因移植具有双重功效：恢复正常造血功能和“移植物抗病”效应。

接受清髓性治疗的侵袭性淋巴瘤患者中，预计30%-50%可康复。对于惰性淋巴瘤，自体移植后的康复情况尚不确定，但相比单纯姑息治疗，自体移植后患者缓解率可能更高。清髓性治疗方案的患者死亡率在自体移植后为2%-5%，异基因移植后约为15%。

标准和大剂量化疗的后果是继发性肿瘤、骨髓增生异常和急性髓系白血病。化疗联合放射治疗会增加这种风险，尽管这些并发症的发生率不超过3%。

非霍奇金淋巴瘤的预后

T 细胞淋巴瘤患者的预后通常比 B 细胞淋巴瘤患者差，尽管较新的强化治疗方案正在改善预后。

生存率也取决于许多因素。国际预后指数 (IPI) 通常用于评估侵袭性淋巴瘤。它基于 5 个风险因素：年龄超过 60 岁、体能状态不佳（根据 ECOG（东部肿瘤协作组））、乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、结外疾病、III 期或 IV 期。随着风险因素数量的增加，治疗效果会下降；实际生存率还取决于肿瘤的细胞类型，例如，对于大细胞淋巴瘤，0 或 1 个风险因素患者的 5 年生存率为 76%，而 4 或 5 个风险因素患者的 5 年生存率仅为 26%。通常，具有 > 2 个风险因素的患者应接受更积极或实验性的治疗。对于惰性淋巴瘤，使用改良的滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI)。