急性肝衰竭

肝损伤的临床症状并不单一：肝脏体积增大、触痛、黄疸、中毒症状、多个痛点，这些症状尚不足以判断肝脏的功能状态。然而，即使没有这些症状，急性肝衰竭仍然可能发生，而这只能借助有针对性的实验室和仪器检查来确定，其中许多检查已变得易于获取，并已成为大多数临床实验室的常规检查。病毒性肝炎标志物的测定是解决肝病病因问题的一个切实可行的方法，病毒性肝炎的标志物范围在过去20年中已显著扩大。

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严重急性肝衰竭

严重肝衰竭——原发性、内源性、真性（肝功能不全、肝营养不良）——是急性肝衰竭的典型形式，其临床和实验室表现相当明确。这种类型的肝衰竭是由于感染或毒性作用导致正常肝脏成分被破坏或取代而引起的。由于肝细胞急性或亚急性坏死，功能性肝脏的质量急剧减少。就急性肝炎而言，这种类型被称为暴发性急性肝衰竭。它通常以恶性病毒性肝炎的形式发展，迅速进展为肝硬化、中毒、肿瘤，并最终导致患者死亡。

已知肝脏有 10 种主要功能；肝脏功能不全表现为所有类型的代谢紊乱、VEO、胆汁形成和分泌障碍、血液成分和性质改变、中毒增加以及中枢神经系统损害。

形态学上，死于肝营养不良的患者尸检时通常会发现大块和亚大块坏死。

轻微急性肝衰竭

轻微急性肝衰竭，又称肝抑制，常见于儿童多种重症疾病（中毒、肠道感染、肺炎、脑膜炎、败血症等），但很少被诊断出来。同时，对死于原发疾病的儿童进行尸检时，通常会发现“鹅肝”征，其形态学表现为蛋白质和脂肪变性，较少见的是小叶中心坏死。此类患者通常不伴有肝源性脑病，或（更常见的是）临床表现以原发疾病症状、其他器官和系统功能障碍为主，这解释了观察到的中毒症状、意识障碍和神经活动障碍。这种急性肝衰竭通常是多器官功能衰竭综合征（MOF）的一部分，但其在机体其他毒性缺氧作用中占比通常不被考虑。在这种情况下，血液检查结果会显示肝抑制和肝血流分流指标的显著变化。

除了上面列出的以外，急性肝衰竭还有临床和实验室变体：休克、门静脉衰竭和假（电解质）衰竭。

“休克”肝，或急性循环性肝衰竭，通常由外源性因素引起，由血流动力学紊乱（血流集中、长时间缺血）引起，这些紊乱在各种休克情况下都会自然发生。休克时，血液通过血管吻合口的路径缩短，绕过大部分肝细胞。长时间循环障碍（超过1天）可能导致肝细胞损伤，导致细胞质膜对水和酶的通透性急剧增加、脂肪浸润以及小叶中心坏死。

休克时肝肾损害的主要形态学表现是肝脏小叶中心坏死（血液中谷氨酸脱氢酶水平急剧升高）和肾小管上皮坏死（肾脏浓缩功能降低），较少见的是局部或完全性皮质坏死。患者出现少尿、转数降低、氮质血症增高，同时肝脏分流指数升高，并出现急性肝衰竭的肝抑制综合征。

在门静脉功能不全或门静脉肝功能不全（门体性脑病、昏迷）的发生发展中，主要原因是原发性肝癌或晚期肝硬化引起的门静脉高压导致肝脏“断路”或血流旁路。临床上，这种急性肝功能衰竭通常不伴有黄疸、脑病症状，但意识障碍相对较浅，并伴有震颤（帕金森综合征）。昏迷期间，患者表现类似于深度安睡（入睡困难）的人。

假性急性肝衰竭常伴有低钾血症，这会加剧肝功能下降。临床表现与前一种类型相似，此外，儿童还会出现肠麻痹，这会加重中毒症状。血浆钾浓度降至1.8-2.9毫摩尔/升。可能出现碱中毒。在碱中毒的背景下，氨的毒性更强，因为它更容易渗入细胞。

急性肝衰竭的症状

主要临床症状为急性肝衰竭。

神经精神疾病增加：

• 意向性震颤，会导致年龄较大儿童的笔迹改变，扑动性震颤；
• 齿轮状肌肉强直，腱反射亢进（最初）；
• 兴奋发作、定向障碍、伴随逆行性遗忘症的意识丧失、阵挛性抽搐。

1. 反复呕吐，后来变成“咖啡渣”呕吐。
2. 以皮疹形式出现的出血综合征，在消耗性凝血病、凝血因子缺乏的背景下出血。
3. 黄疸是严重病毒性肝炎的必然症状，通常其严重程度与中毒严重程度相对应，但儿童越小，黄疸越不明显。
4. 肝脏气味是由于蛋氨酸代谢紊乱，甲硫醇、蛋氨酸亚砜积累引起的。
5. 急性肝衰竭终末期常出现体温明显升高，且常对退热药物有抵抗作用，这是由于肝组织破坏时释放大量致热原所致。
6. 器官尺寸、质量减小（可选症状）。
7. 少尿伴有尿素、肌酐浓度升高，液体潴留（由于激素代谢受损引起的继发性醛固酮增多症），亚急性病程中伴有水肿、腹水。

在列出的症状中，肝源性脑病具有最重要的临床意义，其表现程度与急性肝衰竭的严重程度相对应。NI Nisevich 和 VF Uchaikin（1982）区分了昏迷前期、昏迷前期和昏迷的两期。在许多著作中，昏迷前期又分为两个亚期：昏迷前期和昏迷前期本身。

如果肝脏病变过程持续，大量出血和细菌感染引起的肝外因素在脑病发展中的作用会增强。在肝源性脑病的发病机制中，脑水肿的形成、脑缺氧、酸中毒、毒性代谢产物的影响、肠道细菌的内毒素及其代谢产物起着重要作用。

如何诊断急性肝衰竭？

为了明确急性肝衰竭的诊断和严重程度，应使用多种实验室参数，包括：

1. 凝血酶原指数降低（<30%甚至<10%），血液中其他促凝物质水平降低。
2. 血液检查：白细胞增多，中性粒细胞增多，ESR<2mm/h。
3. 胆红素浓度的增加主要是由于其间接的、未结合的部分。
4. 细胞质、线粒体和溶酶体的酶活性降低；在肝营养不良发作时，酶活性急剧增加数十倍甚至数百倍，然后迅速（数小时内）降低，有时恢复正常。
5. 大多数患者都会出现氨气，尤其是在昏迷加重期间。
6. 40% 的肝营养不良患者会出现严重的低血糖症。
7. 钠含量降低，渗透压升高；终末期代谢性酸中毒可被呼吸性碱中毒所取代。

通常可区分肝胆系统损害的 6 种主要实验室综合征：

1. 细胞溶解综合征；
2. 肝抑郁综合征；
3. 间充质炎症综合征；
4. 胆汁淤积综合征；
5. 门腔静脉分流综合征，或“断开”综合征；
6. 再生和肿瘤生长综合征。

肝抑制综合征和门腔静脉分流综合征在急性肝衰竭诊断中具有直接且较高的价值。上述所有其他综合征均反映了肝基质和实质（各种原因）的损伤。尽管如此，这些综合征在临床实践中的存在，使我们有理由将动态发展的脑病和血栓出血综合征与肝脏病变高度相关。

细胞溶解综合征是由于肝细胞结构紊乱而发生的，是肝炎诊断的主要指标。其特征是细胞膜对细胞内物质（尤其是酶）的通透性增加。膜通透性增加促使细胞内酶被“冲洗”到细胞外空间，随后进入全身血液循环，导致其在血液中的浓度升高。需要强调的是，典型情况下的细胞溶解与细胞坏死（临床实践中使用“坏死”一词）并不相同。完全破坏的细胞会停止产生酶，因此，在大量坏死的高峰期，酶在血液中的活性会急剧下降。同时，细胞溶解指标是肝细胞直接受损的主要指标。

细胞溶解最常见且信息丰富的指标是氨基转移酶活性（ALT、AST 等）的测定。超过正常上限 1.5-5 倍为中度或轻度高酵血症，超过 6-10 倍为中度高酵血症，超过 10 倍为重度高酵血症。急性肝衰竭的发生通常伴随着血液中酶活性的急剧显著升高（升高 100 倍或更多），然后又迅速下降（有时降至正常）。

测定德里蒂斯系数 (AST/ALT > 1.0) 在一定程度上有助于判断肝脏损伤的深度（通常为 0.9）。这是因为 AST 是一种线粒体内酶，而 ALT 位于细胞质中，也就是说，它位于肝细胞内更靠近外膜的位置，当肝细胞受损时，它更容易被冲洗到血液中。

在酶水平正常的情况下，不太可能出现急性肝损伤或慢性肝病加重。肝抑制综合征是指肝细胞功能（主要是合成功能）受到抑制，以及总生化活性降低。

肝抑郁综合征的标志是功能（压力）测试、合成和代谢功能指标以及功能肝脏质量的测定。

负荷试验 - 溴磺胺（Rosenthal-White 试验）和沃法维定（吲哚菁） - 反映肝脏的吸收排泄功能，通常用于肝脏的慢性过程。

合成功能由血液中的浓度决定：

• 血液中的促凝剂和抗凝剂成分：纤维蛋白原，凝血酶原，促凝血酶原，抗血友病因子（因子 VII，VIII，IX，X）；
• 仅在肝脏中合成的蛋白质：白蛋白，以及较少量的纤连蛋白、补体、a)-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白、假（伪）胆碱酯酶。

还可以使用放射性核素闪烁扫描或计算机断层扫描来确定功能性肝脏的质量。

间充质炎症综合征是由肝脏间充质基质成分的损伤以及体液免疫指标的变化引起的。用于评估该综合征的检测包括：沉积反应、炎症急性期球蛋白、结合珠蛋白和其他蛋白质的含量，以及结缔组织代谢产物的含量。

沉降物试验（百里酚和升华物）可反映异常蛋白血症的存在。在肝硬化患者中，轻度至中度病毒性肝炎的前5天，百里酚试验呈阳性，而大多数（95%）肝下性（阻塞性）黄疸患者则保持正常。该试验反映血液中γ球蛋白和其他大型急性期炎症蛋白（C反应蛋白 - CRP）含量增加，而白蛋白含量相对正常。升华物试验在晚期肝硬化、慢性肝炎加重期以及急性肝衰竭高峰期（少于1毫升）最为重要；该试验反映白蛋白水平显著下降。

急性肝炎时，球蛋白含量通常会升高，尤其是IgM；慢性肝炎和肝硬化时，IgA浓度也会升高。血液中IgA的急剧缺乏会导致胆汁淤积性肝炎、药物性胆汁淤积（例如使用睾酮、孕酮、阿马林等药物治疗期间）。胆汁中IgA的缺乏会导致最小胆管出现不良炎症过程，并导致胆汁胶束形成紊乱。在疾病急性期，患者血液中的结合珠蛋白、血清粘液和α2-巨球蛋白水平会升高。

在肝炎和肝硬化患者的血液中，结缔组织代谢产物羟脯氨酸和脯氨酸（胶原代谢产物，反映纤维化过程）以及前胶原-3-肽（主要存在于肝脏中，与门管区炎症变化密切相关）会积聚。这些物质的含量在急性病毒性肝炎中最高；尿液中糖醛酸的排泄量与病毒性肝炎的严重程度成正比。

胆汁淤积综合征的特征是胆汁分泌障碍的原发性或继发性。该综合征已知有黄疸型和无黄疸型。

经典的黄疸型胆汁淤积症的特征是：

• 黄疸和皮肤瘙痒；
• 高胆红素血症，主要由于结合形式（直接Jendrasik试验）引起;
• 酶活性增加 - 胆汁淤积指标 - 碱性磷酸酶（通常为2-5个单位），5-核苷酸酶，亮氨酸氨基肽酶，
• 脂质含量增加 - 胆汁酸、胆固醇、β-脂蛋白等。

无黄疸性胆汁淤积是黄疸性胆汁淤积的前期，通过测定血液中胆汁酸、碱性磷酸酶等浓度升高来诊断。

肝分流指标。这些物质通常从肠道经门静脉系统进入肝脏，并在那里被灭活。在门腔静脉分流时，它们出现在活跃循环中。血浆中这些物质的浓度越高，分流就越大。肝分流指标包括：

• 氨及其衍生物；
• 苯酚;
• 氨基酸-酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸；
• 短链脂肪酸。

正常情况下，血液中的氨浓度高达70 μmol/l。可以进行氯化铵负荷试验。氨对中枢神经系统有明显的毒性作用，尤其是在代谢性碱中毒的情况下。

苯酚（通常血液浓度高达50 μmol/l）对大脑有显著的毒性作用，它是在肠道微生物的影响下在肠道中产生的。根据致力于人工肝脏研发的S. Branner等人（1983年）的研究，苯酚被认为是一种高毒性物质，可以很好地模拟肝源性脑病。

芳香族氨基酸转化为酪胺和章鱼胺，充当假神经递质，取代多巴胺和去甲肾上腺素受体。在一定程度上，支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）是芳香族氨基酸的拮抗剂。后者在体内糖异生过程中被利用，尤其是在脑细胞中。正常情况下，缬氨酸+亮氨酸+异亮氨酸/苯丙氨酸+酪氨酸的比例为3-3.5。在门肝功能不全的情况下，该比例通常小于1.0。这种氨基酸谱被认为是分流性脑病的特征。色氨酸会形成吲哚和粪臭素，而色氨酸也会导致脑病。

短链脂肪酸——丁酸（丁酸 - C4）、缬草酸（戊酸 - C5）、己酸（己酸 - C6）、辛酸（辛酸 - C8）——对大脑也有很强的毒性，尤其是丁酸和缬草酸。

血清中的甲胎蛋白（AFP）被认为是再生和肿瘤生长的指标。其主要来源是肝细胞。AFP浓度越高（> 500 ng/ml），患胆管癌的可能性就越大。AFP浓度升高至50-100 ng/ml可能提示急性肝炎和其他疾病，包括肝硬化中观察到的再生过程。正常情况下，AFP几乎不存在。

急性肝衰竭的治疗

严重急性肝衰竭（肝痛）患者的治疗基础是针对病因的治疗，其中包括多个方面。

处于昏迷状态高峰期的患者，需通过管饲或肠外营养补充正常年龄所需量的50-75%。碳水化合物（主要为葡萄糖）和脂肪分别满足70%和30%的能量需求。蛋白质摄入量与正常值相比减少了一半。如果出现呕吐物呈“咖啡渣状”或胃出血，则应停止肠内营养，并进行肠外营养。在这种情况下，建议使用氨基酸混合物（“庚基”），其中支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸等）含量较高，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸等）含量较低。蛋白质摄入量不应超过每日1克/千克体重。

解毒疗法包括血浆置换、血浆置换、血液滤过和氨基酸透析。血浆置换或OPZ应进行大剂量治疗——每日至少1.0-1.5 BCC。对于肾功能衰竭患者（50-70%的肝昏迷患者），OPZ可与血液透析或氨基酸透析联合使用。低流量血液滤过是治疗重度中毒的现代方法，需要长时间进行，直至达到疗效。在操作过程中，最多可去除40-60升超滤液，因此需要持续的计算机监控所用溶液的体积和成分。在治疗初期，应使用高浓度灌肠剂（例如肠道灌洗），并引入2%的碳酸氢钠或林格氏液，以及洗胃。

YAG 每日剂量为 1.0-1.5 次 FP。如果出现可能伴有频繁呕吐的 DVO，则需调整剂量。为了纠正代谢性酸中毒，第一天以 2 ml/kg 的速率滴注 4.2% 碳酸氢钠溶液，然后控制酸碱平衡。如果出现体液潴留，则需使用利尿剂（速尿、甘露醇、维罗西匹隆）。

70%的昏迷患者会出现弥漫性血管内凝血（DIC）综合征和胃出血。为预防DIC，在凝血图监测下，每日给予100-200单位/公斤体重的肝素（低分子量肝素，0.1-0.3毫升，每日1-2次，效果更佳）。为预防胃出血，静脉注射西咪替丁（剂量5毫克/公斤体重，每日3-4次）或法莫替丁（quamatel），口服抗酸剂（almagel、phosphalugel）。如果出现胃出血，则将肝素剂量减至50单位/公斤体重或暂时停药，并给予二氯苯氧乙酸、钙制剂、维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀。

急性肝衰竭的抗蛋白水解治疗，采用静脉滴注方式分次输注康力可（剂量为1-2千U/kg/天）或同等剂量的戈多克斯、曲西洛尔等蛋白水解抑制剂。

出现脑水肿（40%患者可观察到）时，可给予蛋白制剂（例如10%白蛋白溶液、浓缩血浆）以及利尿剂（例如速尿，剂量最高可达3毫克/公斤/天）、甘露醇（每公斤儿童体重静脉滴注1克干物质；婴儿很少使用）。急性肝功能不全患者出现继发性醛固酮增多症时，应给予安体舒通和维罗西匹隆，剂量为3-5毫克/公斤/天，疗程至少7-10天。地塞米松（剂量为0.5-1.5毫克/公斤/天）静脉分次喷射给药有效。

通过持续滴注多巴胺（每分钟2-5 mcg/kg）或多巴胺（每分钟2-5 mcg/kg）来确保血液循环稳定；当血压较低时，剂量增加到每天15 mcg/kg或将所用的药物与滴注去甲肾上腺素（每分钟0.1-0.5 mcg/kg）结合使用。

急性肝衰竭的抗炎治疗

国内作者建议以每日5-10毫克/千克的剂量，分4-6次静脉注射泼尼松龙，短期疗程中无需考虑生物节律，直至达到疗效（通常持续3-5天或直至患儿从昏迷中苏醒）。国外作者对此类患者使用泼尼松龙持保留态度。然而，需要注意的是，根据现代肝昏迷发病机制理论，病毒性肝炎患者肝细胞主动破坏的原因是高免疫状态，即自身攻击。因此，当出现所谓的抗病毒抗体“游行”时，即在急性肝衰竭高峰期，所有类型的乙肝病毒亚单位抗体同时出现在血液中，同时抗原（HBeAg、HBsAg）从患者血液中消除时，使用免疫抑制剂是合理的。

2.昏迷患者的呼吸支持应通过机械通气和氧气治疗进行。

肠道净化可通过口服氨基糖苷类药物实现：卡那霉素（剂量为20毫克/千克/天）、庆大霉素（剂量为6-10毫克/千克/天，分4次口服）。也可进行肠外抗生素给药。

镇静和抗惊厥治疗（如果孩子有焦虑或惊厥症状）是使用通过尿液排出的药物（seduxen）进行的，并在治疗过程中仔细滴定其剂量。

退烧疗法通常仅限于通过物理方法冷却孩子的身体，因为镇痛药可能会加重急性肝衰竭。

轻度及其他类型急性肝衰竭患者需接受针对原发疾病的治疗。肝功能（最常见的是解毒、合成和胆汁排泄）的丧失或下降可得到代偿：

• 替代疗法（必要时给予FFP、白蛋白、凝血因子、维生素K）；
• 刺激蛋白质合成的药物 - 氨基酸混合物，合成代谢激素，葡萄糖醛酸转移酶激活剂（苯巴比妥），能量代谢兴奋剂（含葡萄糖和钾的胰岛素，ATP，辅羧酶，磷酸吡哆醛等）;
• 利胆（火龙果、山梨醇、木糖醇、硫酸镁等）和解痉（无shpa）疗法；
• 抑制氨（谷氨酸）、苯酚及其他蛋白质代谢衍生物（血浆置换、血液吸收），改善肝血流（微循环促进剂、解聚剂、抗流变剂）和血液氧合（氧疗、纠正贫血和提高血红蛋白的氧结合能力）。需要强调的是，在急性肝衰竭情况下，外源性药物（大多数治疗药物）的利用率会急剧下降，因此，此类患者的治疗需要严格根据病因选择药物，并避免多重用药。

患有急性肝衰竭等疾病的儿童应接受儿科医生和神经科医生至少6个月的观察。通常，处方5号药物的疗程为6-12个月或更长时间（取决于肝胆系统的功能状态）。建议使用利胆剂、解痉药、保肝药、复合维生素制剂和美味茶饮。如果儿童仍然有中枢神经系统功能障碍，则需要进行长期治疗，以改善脑部的新陈代谢和血液循环，在某些情况下，建议进行抗惊厥治疗、按摩、体操，以及长期水疗。在乙型和（或）丁型病毒性肝炎背景下发生的肝营养不良之后，几乎不会出现慢性肝炎。然而，在接下来的6-12个月内，这些儿童还需要温和的饮食和药物来改善肝功能状态，减少组织纤维化，并促进胆汁分泌。

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