性腺功能减退症

性腺功能低下，又称睾丸功能不全，是一种病理性疾病，其临床表现由体内雄激素水平下降引起，其特征是生殖器官发育不良、第二性征发育不全，通常还会导致不育。男性性腺功能低下是由于睾酮缺乏或靶组织对雄激素产生抵抗所致。

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流行病學

男性性腺功能低下症的患病率超过1.2%，但许多病例仍未得到诊断。这导致患者得不到及时治疗并造成残疾。性腺功能低下症不仅会导致性功能障碍和生活质量下降，还会导致骨质疏松症和心血管疾病的发生。

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原因 性腺功能减退症

性腺功能低下的病因多种多样。先天性性腺功能低下主要由染色体和基因异常引起，后天性性腺功能低下则主要由创伤、毒性作用以及脑肿瘤引起。

继发性性腺功能低下是由于促性腺激素分泌减少，以及促性腺激素对性腺的刺激不足而引起的。继发性性腺功能低下也可能由伊森科-库欣病、粘液性水肿、肾上腺皮质肿瘤和其他内分泌疾病引起。一些非内分泌疾病，例如肝硬化，也会出现性腺功能低下的症状。性腺功能低下也可能由男性生殖系统发育缺陷——隐睾症引起。

原发性性腺功能低下症伴有促性腺激素分泌过多，称为高促性腺激素性性腺功能低下症。继发性性腺功能低下症是指促性腺激素分泌减少，即低促性腺激素性性腺功能低下症。确定性腺功能低下症的类型对医生至关重要，因为医生需要根据情况制定合适的治疗方案。正常促性腺激素性性腺功能低下症较少见，其特征是睾丸分泌量低，但促性腺激素水平正常。据推测，该病是由生殖系统混合性疾病引起的，不仅表现为睾丸原发性病变，还表现为下丘脑-垂体调节功能的潜在缺陷。

症狀 性腺功能减退症

性腺功能低下的症状不仅取决于体内性激素缺乏的程度，还与疾病发生的年龄（包括宫内时期）有关。性腺功能低下可分为胚胎期、青春期前期和青春期后期。

胚胎期雄激素缺乏症表现为无睾症。胚胎早期（20周前）发生的雄激素缺乏会导致严重的病理——雌雄同体。

青春期前及胚胎期的性腺功能低下症伴有第二性征缺失（或表现弱化）以及类阉人综合征。“类阉人综合征”一词由Griffith和Duckworth提出，并于1913年由Tandler和Gross引入临床术语。患有该综合征的患者通常身材高大，体型不成比例（四肢较长，躯干相对较短）。骨骼肌发育不良，通常出现女性型皮下脂肪沉积，即真性男性乳房发育症。

皮肤苍白，青春期未出现或稀疏的继发性毛发生长。声音未发生变异——音调仍然较高。生殖器官发育不良：阴茎较小，睾丸缩小或缺失，阴囊色素沉着不足，无力，没有成年男性特有的褶皱。

性腺功能低下的主要症状

• 性欲下降。
• 勃起功能障碍。
• 降低性高潮的强度。
• 精液检查参数恶化。
• 烦躁情绪增加。
• 注意力下降。
• 认知功能下降，记忆力受损。
• 沮丧。
• 失眠。
• 肌肉质量和力量下降
• 生命能量下降。
• 因骨质疏松症引起的骨痛。
• 减少阴毛。
• 睾丸尺寸和密度减小。
• 男性乳房发育症。
• 脂肪组织量增加。
• 血管舒缩障碍（面部、颈部、上身突然充血、发热（“潮热”）、血压波动、心脏疼痛、头晕、呼吸急促）。
• 皮肤色调和厚度下降。

青春期后性腺功能低下症的特征是，原本健康的性成熟男性会出现第二性征消失：面部和体毛减少，头发稀疏，睾丸发育不全，性功能受损（性欲减退；勃起功能减弱或减弱；性交持续时间改变，性高潮减弱，有时甚至消失）。部分患者出现植物血管功能障碍和疲劳感加剧。

为了发现男性表型异常，必须仔细核实既往病史。胎位不正、早产、难产等情况应警惕医生未来可能出现雄激素缺乏症。还需关注患者的体质特征。如果男孩出现隐睾，则提示可能存在睾丸功能障碍。

外生殖器发育异常通常提示存在遗传性疾病，因此不仅需要对患者进行临床检查，还需要进行基因检查。然而，即使没有睾丸功能不全的症状，男性也可能存在一些外生殖器发育缺陷。例如，即使没有任何睾丸功能不全的症状，也可能存在尿道下裂。

性腺功能低下可能伴有男性乳房发育症，这种症状也见于与男性性腺病变无关的其他病理状况，例如肝硬化。睾丸损伤可能伴有嗅觉功能障碍。

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形式

已经发表了关于男性性腺功能低下的各种分类 - LM Skorodok 等人、B. Clayton 等人、E. Teter。

原发性性腺功能低下（促性腺激素过多症）——由莱迪希细胞受损引起

• 先天性：
  • 无睾症；
  • 克莱恩费尔特综合征；
  • 男性 XX 综合征；
  • 男性 Shereshevsky-Turner 综合征；
  • 德尔卡斯蒂略综合征（塞托利细胞综合征）；
  • 不完全男性化综合症。
• 获得：
  • 睾丸感染性和炎症性病变；
  • 因接触不利的外界因素而引起的性腺功能低下；
  • 睾丸肿瘤；
  • 受伤。

继发性性腺功能低下是由下丘脑-垂体系统疾病引起的，导致促黄体生成素 (LH) 激素分泌减少，而促黄体生成素会刺激睾丸间质细胞产生睾酮

• 先天性：
  • 卡尔曼综合征；
  • 孤立性黄体生成素缺乏症；
  • 垂体侏儒症；
  • 颅咽管瘤；
  • 马多克综合症。
• 获得：
  • 下丘脑-垂体区域的感染性和炎症性病变；
  • 脂肪生殖器营养不良症；
  • 下丘脑-垂体区域肿瘤；
  • 由于下丘脑-垂体区域受到创伤或手术损伤而导致热带功能丧失；
  • 高催乳素血症综合征。

按疾病持续时间：

• 永久性性腺功能低下。在大多数情况下，性腺功能低下是一种终身慢性疾病；
• 暂时性（症状性）性腺功能低下。在一些内分泌疾病（甲状腺功能低下、高泌乳素血症、糖尿病失代偿、肥胖症）以及肝肾功能障碍或药物影响（医源性性腺功能低下）的情况下，性腺功能低下是暂时性的，不需要单独治疗，因为在治疗原发疾病并消除抑制睾酮合成的因素后，雄激素的分泌会恢复。

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診斷 性腺功能减退症

由于睾酮缺乏可能是多种内分泌疾病（泌乳素瘤、甲状腺功能减退症等）的表现，因此应由内分泌科医生进行检查和治疗。

检查性腺功能低下患者的基本任务是确定可能的损伤程度：中枢（下丘脑-垂体）或外周（睾丸）。

男性性腺功能低下的诊断依据包括病史资料、生物拓扑学检查（基于头颅和手部及腕关节的X射线检查）、性染色质及核型测定、精液形态学和化学分析，以及必要时睾丸活检。其中最有用的方法是直接测定血浆促性腺激素（LH和FSH）、睾酮（T）水平，如有指征，还可测定催乳素（PRL）。

尿液中17-酮类固醇（17-KS）排泄指标的信息量较少。测定血浆激素水平可以确诊原发性或继发性性腺功能低下。促性腺激素水平高提示原发性（高促性腺激素性）性腺功能低下，促性腺激素水平低提示继发性（低促性腺激素性）性腺功能低下。某些类型的性腺功能低下可能伴有单独的LH和FSH缺乏。测定血浆催乳素水平非常重要，这有助于将某些类型的性腺功能低下归类为高催乳素血症性性腺功能低下。

精液检查可以反映睾丸生殖功能的状况。正常的精液表明患者体内性激素水平充足。这是最简单易行的间接判断男性生殖系统激素状态的方法。睾丸活检可以揭示精子发生状态，对输精管阻塞具有重要的诊断价值。

盆腔器官超声扫描方法正变得越来越普遍，可以判断隐睾症中睾丸的位置及其大小。

检查应包括以下诊断方法

• 激素检查；
• 确定核型；
• 脑部核磁共振成像。

激素检查旨在评估下丘脑-垂体-睾丸系统的功能状态，并根据其结果区分促性腺激素分泌不足性腺功能低下症和原发性睾丸病变。激素检查包括测定血液中以下激素的水平：

• LH 和 FSH；
• 睾酮；
• GSPG；
• 雌二醇，
• 催乳素；
• 促甲状腺激素

诊断性腺功能低下最简单易行的间接方法是使用X射线法测定所谓的骨龄。雄激素会影响骨组织的结构，并决定骨骼的性别分化。青春期时，在雄激素的直接作用下，干骨骺带的骨化过程完成。性腺功能低下时出现的雄激素缺乏会导致软骨骨化受阻和骨质疏松。因此，几乎所有此类患者都会经历骨骼和关节系统的变化。由于骨骼成熟取决于体内性激素的饱和度，因此骨龄直接反映了身体的性成熟程度。

有几种X射线方法可以测定骨龄，这些方法考虑了骨骼的成熟度、分化程度和骨性连接。这些过程在腕部和手部的骨骼中最具指示性。骨龄可以相当准确地判断青春期的开始时间。

因此，睾丸体积的增加（青春期的第一个迹象）对应的骨龄为 13.5-14 岁，青春期生长突增发生在骨龄 14 岁时。青春期性腺功能激活后，第一掌骨的骨骺与干骺端发生骨性愈合。完全性成熟的放射学特征是前臂长管状骨在骨骺闭合线处的横纹消失。这可以让人立即区分青春期前生物年龄和青春期年龄，因为在第一掌指关节没有骨性愈合的情况下，第一掌指关节出现籽骨（骨龄对应 13.5 岁）表明仍保留着婴儿状态。第一掌指关节出现骨性愈合表明性腺功能正在活跃发育。在这种情况下，有必要考虑影响骨骼分化的其他内分泌腺（肾上腺、甲状腺等）的状态。

患者的骨龄是通过将手部X射线图像的研究结果（识别成骨的阶段和分期）与相应标准进行比较来确定的。确定骨龄时，必须考虑成骨异常的其他征兆（骨化不对称、成骨顺序紊乱等），并注意其极端变异（骨化点出现的最早和最晚时间以及骨性骨连的发生），这些变异可能由多种因素引起，尤其是遗传因素。

需要注意的是，不同纬度居民的骨龄存在差异。众所周知，南纬地区居民的青春期比北纬地区居民更早。同时，在世界许多民族志地区，可以找到几乎相同的骨骼成熟数据。这是由多种因素造成的，主要是气候因素。使用所提供的骨龄表时，应注意最早和最晚骨化期的极端差异，并考虑患者的居住地。

男性手部和前臂远端骨化时间（年）

骨化点和骨性缝	截止日期
	最早	最新	平均的
尺骨远端骨骺	6	10	7-7,1/2
尺骨茎突	7	12	9.1/2-10
豌豆骨	10	十三	11-12
第一掌指关节内的籽骨	11	15	13,1/2-14
骨性缝合：
在第一掌骨	14	17	15,1/2-16
在II-V掌骨中	14	19	1b,1/2-17
在指骨末端	14	18	16-1b,1/2
在主 »	14	19	1b,1/2-17
在中间 »	14	19	1b,1/2-17
尺骨远端骨骺	16	19	17-18
桡骨远端骨骺	16	20	18-19

青春期之前，常规激素测试（包括测定 LH、FSH 和睾酮水平）是没有帮助的，因为这些激素在血液中的水平相当低，因此应进行刺激测试以功能性评估下丘脑-垂体-睾丸系统的状态。

核型测定。所有原发性先天性性腺功能低下症患者都应进行常规染色体分析，以排除克莱恩费尔特综合征和其他可能的染色体异常。

所有患有继发性性腺功能低下的患者都会接受脑部 MRI 检查，以评估下丘脑结构和垂体前叶的解剖状态。

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鑑別診斷

永久性性腺功能低下必须与所谓的症状性性腺功能低下相区别，症状性性腺功能低下可能伴随甲状腺功能低下、甲状腺毒症、高催乳素血症、伊森科-库欣病和医源性性腺功能低下（由于环境因素或药物的毒性作用）。

治療 性腺功能减退症

性腺功能低下的诊断不足以开出针对病因的治疗方案。必须根据具体情况确定性腺损伤的性质和程度：睾丸功能不全是与其直接损伤有关，还是由下丘脑-垂体系统促性腺激素活性降低引起。由性腺本身病变引起的性腺功能低下称为原发性性腺功能低下，而由促性腺激素分泌减少引起的性腺功能低下称为继发性性腺功能低下。

如果性腺功能低下是由其他内分泌疾病引起的，则需要治疗原发疾病（例如催乳素瘤、甲状腺功能低下、甲状腺机能亢进症、伊森科-库欣病等）。此类患者无需额外使用雄激素药物。

如果性腺功能低下症是一种独立的疾病或疾病的症状（全垂体功能低下等），患者需要持续使用雄激素制剂（原发性、继发性性腺功能低下症）或促性腺激素制剂（继发性性腺功能低下症）进行替代治疗，即终身服药。性腺功能低下症药物治疗的目标是使患者病情完全恢复正常：疾病的临床症状消失，第二性征恢复。药物剂量应根据患者血液中睾酮水平进行个体化选择，在治疗过程中，睾酮水平应始终保持在正常范围内（13-33 nmol/l）。

如今，医药市场上有大量的雄激素替代疗法药物。在许多国家，最受欢迎的仍然是睾酮酯的注射剂型，其中包括：

• 丙酸酯和苯丙酸酯。
• 己酸酯（癸酸酯）和异己酸酯；
• 阿南塔特；
• 环戊丙酸酯；
• 十一酸酯；
• 布西克拉特，
• 睾酮酯混合物；
• 睾酮微球。

丙酸睾酮的半衰期（T1/2）较短，必须每2-3天给药一次，因此通常不作为单一药物使用。环戊丙酸酯和庚酸酯等酯类药物的药效持续时间一般，通常每7-14天给药一次。

在我国，最常见的肌内注射复方药物是己酸酯、异己酸酯、丙酸酯和苯丙酸酯的混合物。丙酸酯起效较快，但第一天结束时其药效基本消失；苯丙酸酯和异己酸酯约一天起效，药效可持续两周；药效最长的是己酸酯，其药效可持续3-4周。

最近，已经合成了睾酮酯，例如丁环酸酯和十一酸酯，其作用持续时间可达三个月。该药物具有大致相同的作用持续时间和一种特殊形式 - 微胶囊，注射后睾酮会逐渐释放。然而，所有注射剂型都有许多缺点 - 需要注射，最重要的是，血液中睾酮浓度会在生理值以上和生理值以下之间波动，患者会感觉到。最近，已经合成了一种用于肌肉注射的新型十一酸睾酮，其作用持续时间长达12周，并且没有浓度峰值增加。但是，这种形式尚未在乌克兰注册。

原发性性腺功能低下症的治疗

使用睾酮酯的混合物：

丙酸睾酮/苯丙酸睾酮/己酸睾酮/异己酸睾酮/肌肉注射/30/60/100/60毫克（1.0）每天1次，终生服用。

注射3周后及注射后监测血液中的睾酮水平，若血液中的睾酮水平不足，则将注射频率增加至每2周一次，每次1毫升。

继发性性腺功能低下症的治疗

睾丸大小正常患者的治疗

如果不需要恢复生育能力：

丙酸睾酮/苯丙酸睾酮/己酸睾酮/异己酸睾酮30/60/100/60毫克（1.0），每3周一次，终生肌肉注射。

在选择药物剂量时，应在最后一次注射后3周监测血液中的睾酮水平。如果睾酮含量低于正常水平，则注射频率应增加至每2周1毫升。

如果需要恢复生育能力，治疗应首先注射 hCG。其剂量应根据患者血睾酮水平严格个体化选择，治疗期间应始终保持在正常范围内（13-33 nmol/l）。为了刺激精子生成，应在 hCG 注射后至少 3 个月添加绝经期促性腺激素（促性腺激素）。

人绒毛膜促性腺激素肌注1000-3000U，每5天1次，2年。

+

（治疗开始后3个月）

每周3次，肌肉注射促性腺激素75-150 ME，持续2年

治疗效果评估在开始使用促性腺激素联合治疗后不早于6个月进行。如果该疗法2年后无效，则改用雄激素药物治疗，并通过体外受精（IVF）解决不孕不育问题。

睾丸萎缩患者的治疗

无论恢复精子发生以增加睾丸尺寸是否可取，治疗都是从使用促性腺激素开始的：

人绒毛膜促性腺激素1000-3000IU，每5天1次，长期

人绒毛膜促性腺激素的剂量应根据患者血睾酮水平严格个体化选择，治疗期间睾酮水平应始终保持在正常范围内（13-33 nmol/l）。治疗第一个月结束时，即最后一次注射人绒毛膜促性腺激素后第3-4天，应评估睾酮水平。如果睾酮水平低于正常值（13-33 nmol/l），则应将剂量增加至2000 IU，并在1个月后再次评估疗效。如果2000 IU剂量无效，则应将剂量增加至3000 IU。剂量超过3000 IU是不合适的。

如果 hCG 单一疗法无效，可以采用联合疗法。

人绒毛膜促性腺激素肌肉注射1000-3000IU，每5天1次，长期

丙酸睾酮/苯丙酸睾酮/己酸睾酮/异己酸睾酮肌肉注射30/60/100/60（1.0）每4周一次，终身

在注射睾酮酯混合物 4 周后、下次注射 hCG 后 3-4 天评估所选剂量的充分性。

治疗效果评估

无论临床症状是否恢复正常，治疗效果的评估都应在激素指标的监测下进行。血液中睾酮水平应在正常范围内（13-33 nmol/l）。对于继发性性腺功能低下，测定睾酮水平即可。对于原发性性腺功能低下，还建议测定促黄体生成素 (LH) 水平，在选择合适的剂量后，LH 水平也应在正常范围内（2.5-10 IU/l）。

所选剂量的充分性在治疗第一个月结束时进行评估：最后一次注射hCG后第3-4天，或注射睾酮酯混合物后3周。如果指标正常，建议6个月后复查一次。随后，每6-12个月进行一次实验室检测。

应在联合促性腺激素治疗开始后 2 年内进行精子发生评估（在继发性性腺功能低下中可以恢复）。

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治疗的并发症和副作用

雄激素剂量过高会产生副作用。雄激素过量会导致以下症状：

• 寻常痤疮；
• 血细胞比容水平。

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错误和不合理的任命

最常见的错误与药物剂量选择不正确有关。

雄激素或 hCG 剂量不足会导致：

• 骨质疏松症的发展和进展；
• 性功能障碍，表现为性欲下降、勃起功能障碍、射精量少；
• 肌肉无力；
• 沮丧;
• 性能下降

性腺功能低下替代疗法药物选择不当常常导致以下错误：

• 十一酸睾酮（口服）——鉴于该药的有效性较低，仅适用于与年龄有关的雄激素缺乏症；
• 人绒毛膜促性腺激素——其在原发性性腺功能低下症中的使用是不合理的；
• 美睾酮 - 考虑到缺乏全方位的雄激素作用，它不适用于持续治疗；
• 氟甲睾酮和甲基睾酮会导致肝脏损害，从血液中酶水平升高和胆汁淤积，到出现紫癜（充满血液的囊肿）和肿瘤，并对脂质代谢产生负面影响。许多国家和西欧已完全停止使用此类药物。

在极少数情况下，医生会错误地为症状性性腺功能低下患者开具雄激素药物，而这些症状性性腺功能低下通常发生在甲状腺功能低下、甲状腺毒症、高催乳素血症和伊森科-库欣病的背景下。此外，医生也经常为运动员开具雄激素药物以增加肌肉质量和提高体力活动能力。对于系统性性腺功能低下患者，需要治疗潜在疾病，从而自行恢复睾酮分泌。无需额外开具雄激素药物。

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預測

适当的替代疗法通常可改善健康状况并减轻症状。躯干和四肢的毛发在治疗开始后6-8个月内开始生长。对于未接受过治疗的患者，在治疗开始后的前6-10个月内，无论年龄大小，均可观察到阴茎生长。性功能在治疗开始后1-2个月内恢复。治疗开始时无法射精，2-3个月后恢复。骨密度恢复正常最早需在治疗开始后6-8个月内观察。

继发性性腺功能低下患者如及时开始治疗，部分病例的精子发生功能可恢复。原发性性腺功能低下患者的精子发生功能无法恢复。

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