儿童囊性纤维化

囊性纤维化是一种遗传性疾病，主要影响外分泌腺，尤其是胃肠道和呼吸系统的外分泌腺。该病会导致慢性阻塞性肺病 (COPD)、胰腺外分泌功能不全以及汗液中电解质水平异常升高。诊断可通过汗液检测或识别具有特征性症状的患者体内是否存在两种导致囊性纤维化的基因突变来进行。囊性纤维化的治疗以支持性为主，并需由各科医师、护士、心理学家和社会工作者参与。

ICD-10代码

• E84 囊性纤维化。
• E84.0 伴有肺部表现的囊性纤维化。
• E84.1 有肠道表现的囊性纤维化。
• E84.8 具有其他表现的囊性纤维化。
• E84.9 未明确的囊性纤维化。

囊性纤维化的流行病学

囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病。如果父母双方都携带异常CFTR基因杂合子，则每次怀孕生下患病孩子的概率为25%。囊性纤维化的发病率为每10,000-12,000名新生儿中就有1名。在欧洲和北美的大多数国家，每2,000名新生儿中就有1名患此病。在乌克兰，囊性纤维化的发病率为每9,000名新生儿中就有1名患此病。美国每年有2,000名患此病的儿童，法国、英国和德国有500至800名患此病的儿童，全球有超过45,000名患此病的儿童。

CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）基因位于7号染色体长臂q31区域，长约250,000个碱基对，包含27个外显子。CFTR属于ATP结合蛋白超家族。它是一种跨膜蛋白，位于大多数上皮细胞表面，作为cAMP依赖性氯离子通道发挥作用。CFTR还参与调节其他离子通道和膜转运。目前，已知的CFTR基因突变约有1,200种，最常见的突变是AF508，其次是CFTR缺失2.3。

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囊性纤维化的病因

囊性纤维化是白人中最常见的缩短寿命的遗传性疾病。在美国，大约每3,300个白人新生儿中就有1个患有这种疾病，每15,300个黑人新生儿中就有1个患有这种疾病，每32,000个亚裔新生儿中也有1个患有这种疾病。随着治疗方法的改进和预期寿命的提高，40%的患者是成年人。

大约 3% 的白人是囊性纤维化基因的杂合携带者，该基因以常染色体隐性遗传模式遗传。导致囊性纤维化发展的基因位于 7 号染色体长臂 (7q) 上。它编码一种称为囊性纤维化跨膜调节剂 (CFTR) 的膜蛋白。该基因最常见的突变称为 deltaF508，在囊性纤维化患者中发生率约为 70%。这种突变导致 CFTR 508 位的一个氨基酸残基苯丙氨酸的缺失。其余 30% 是由 1,200 多种不太常见的突变组成的。虽然 CFTR 的确切功能尚不清楚，但它被认为是 cAMP 依赖性氯通道的一部分，该通道调节钠和氯跨细胞膜的运输。杂合子携带者可能表现出上皮细胞电解质运输轻微紊乱，但没有临床表现。

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囊性纤维化的症状

在新生儿期，囊性纤维化伴有肠梗阻（胎粪性肠梗阻）的症状，在某些情况下还伴有与肠壁穿孔相关的腹膜炎。

胎粪性肠梗阻（因粘稠的胎粪堵塞回肠而引起）可能是囊性纤维化新生儿的最早表现，15-20% 的囊性纤维化新生儿会出现此症状。胎粪性肠梗阻常伴有肠扭转、穿孔或肠闭锁，除少数例外，囊性纤维化的其他症状会在后期出现。此外，囊性纤维化还可能出现胎粪排出延迟和胎粪嵌塞综合征（一种由于肛门或大肠内形成一个或多个致密的胎粪栓而引起的暂时性低位肠梗阻）。

对于尚未出现胎粪性肠梗阻症状的婴儿，该疾病的发作可能以初始体重恢复时间较长和 4-6 周龄时体重增加不足为特征。

人工喂养大豆配方奶粉或牛奶的儿童，由于蛋白质吸收受损，可能出现伴有水肿和贫血的低蛋白血症。

50%的囊性纤维化患者，其首发症状为肺部感染。反复感染和慢性感染较为常见，主要表现为咳嗽和喘息。最令人困扰的是持续性咳嗽，伴有难以咳出的痰，常伴有呕吐和睡眠障碍。随着病情进展，患者可出现肋间隙回缩、呼吸辅助肌受累、桶状胸、杵状指和紫绀。上呼吸道损害通常表现为鼻息肉和慢性或复发性鼻窦炎。青少年可能出现身体发育迟缓、青春期开始晚以及对体力活动的耐受性下降。

胰腺功能不全在临床上见于85-90%的儿童，通常早期出现，且病程可能呈进行性进展。临床表现包括便频、量多、脂肪性大便伴恶臭、腹胀以及体格发育迟缓，皮下脂肪减少，肌肉质量下降，但食欲正常或增加。1-2岁以下未接受治疗的儿童中，20%会出现直肠脱垂。此外，还可能出现脂溶性维生素缺乏的症状。

炎热天气下过度出汗或伴有发烧可能导致低渗性脱水和循环衰竭。在干燥气候下，婴儿可能出现慢性代谢性碱中毒。盐晶体的形成和皮肤出现咸味是囊性纤维化（CF）的特征，因此诊断可能性很高。

在13岁及以上的患者中，17%会发展为1型糖尿病，5-6%会发展为多叶胆汁性肝硬化，并伴有食管静脉曲张和门脉高压。慢性或复发性腹痛可能由肠套叠、消化性溃疡、阑尾周围脓肿、胰腺炎、胃食管反流、食管炎、胆囊疾病或因粪便异常粘稠而引起的部分性肠梗阻发作引起。囊性纤维化的并发症还包括骨质减少/骨质疏松症和间歇性关节痛/关节炎。

囊性纤维化的肺部表现

新生儿的肺部通常具有正常的组织结构。肺损伤是由小口径支气管弥漫性阻塞引起的，并伴有异常浓稠的黏性分泌物。阻塞和感染继发于细支气管炎和黏脓性栓子引起的气道阻塞。支气管病变比肺实质病变更常见。肺气肿并不十分明显。随着肺部病变的进展，支气管壁增厚；气道充满脓性黏性分泌物；出现肺不张区域；肺门淋巴结肿大。慢性低氧血症导致肺动脉肌层肥大、肺动脉高压和右心室肥大。肺部大多数变化可能是由于中性粒细胞在气道中释放蛋白水解酶而继发炎症所致。在很早的时候，支气管肺泡灌洗液中就含有大量的中性粒细胞和高浓度的游离中性粒细胞弹性蛋白酶、DNA和白细胞介素 8。

几乎所有患者都会患上慢性肺病，并导致病情周期性加重，伴有感染性炎症和肺功能进行性下降。在早期阶段，从呼吸道分离出的主要病原体是金黄色葡萄球菌，但随着病情进展，最常分离出的是铜绿假单胞菌。假单胞菌的菌状变体仅在囊性纤维化中观察到。约7%的成年患者会出现伯克霍尔德菌定植，并可能与肺功能迅速下降有关。

囊性纤维化的分类

囊性纤维化有 3 种形式：

• 混合（75-80％）；
• 主要为肺部疾病（15-20％）；
• 主要在肠道（5％）。

一些作者还区分了肝脏形式，其特征是肝硬化、门脉高压和腹水、孤立电解质（假巴特综合征）、胎粪性肠梗阻、非典型和潜在形式的囊性纤维化。

过程的阶段和活动：

• 缓解期：
  • 低活性；
  • 平均活动量；
• 恶化期：
  • 支气管炎;
  • 肺炎。

几乎所有外分泌腺都会受到不同程度和分布的影响。这些腺体可能：

• 粘稠或浓稠的嗜酸性物质可能会阻塞排泄管的管腔（胰腺，肠腺，肝内胆管，胆囊，颌下腺）;
• 注意到组织学变化和分泌物（气管支气管和布伦纳腺）的过度分泌；
• 不会有组织学变化，但钠和氯的分泌会增加（汗腺、腮腺和小唾液腺）。

98%的成年男性因输精管发育不良或其他形式的阻塞性无精子症而导致不育。女性由于宫颈分泌物增多而导致生育能力下降，尽管许多囊性纤维化女性能够足月妊娠。同时，产妇并发症和早产的发生率也会增加。

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囊性纤维化的诊断

诊断主要基于特征性临床表现，确诊需通过汗液检测或鉴定出两种已知的囊性纤维化致病基因突变。诊断通常在出生后第一年或早期确诊，但约10%的患者直到青春期或成年早期才确诊。

唯一可靠的汗液检测是定量毛果芸香碱电泳试验：用毛果芸香碱刺激局部出汗；测量汗液量并测定其中的氯化物浓度。对于具有典型临床表现或有囊性纤维化家族史的患者，汗液中氯化物浓度超过60 mEq/L可确诊。对于出生后1年的儿童，氯化物浓度超过30 mEq/L提示患有囊性纤维化的可能性很高。假阴性结果很少见（约1:1000的囊性纤维化患者汗液中氯化物含量低于50 mEq/L），但在存在水肿和低蛋白血症或汗液量不足的情况下可以观察到。假阳性结果通常是技术错误造成的。社会心理剥夺（虐待儿童、照顾不足）和神经性厌食症患者可能会出现汗液氯浓度的暂时升高。虽然从出生第二天开始结果就可靠，但在婴儿3-4周龄之前，可能难以获得足够的样本量（滤纸上超过75毫克或毛细管中超过15微升）。尽管汗液氯浓度会随着年龄增长而略有增加，但该检测对成年人仍然可靠。

一小部分患者患有所谓的非典型囊性纤维化，其表现为慢性支气管炎，持续存在假单胞菌感染，胰腺功能正常，汗液氯离子水平正常或正常上限。携带1或2个囊性纤维化基因“轻度”突变的患者胰腺功能正常，而仅携带2个“重度”突变的患者才会出现胰腺功能不全。对于具有囊性纤维化临床表现，但汗液氯离子水平正常或正常上限的患者，基因诊断是必要的。

对于具有囊性纤维化典型表型特征的患者，或兄弟姐妹患有囊性纤维化的患者，也可以通过识别囊性纤维化基因中的 2 个已知突变来确诊。

在囊性纤维化患者中，由于氯离子相对不通透的鼻上皮细胞对钠离子的重吸收增加，可检测到鼻腔跨上皮电位差升高。当汗液氯离子浓度正常或处于正常上限，且囊性纤维化基因中未发现两种突变时，这一发现可能具有诊断意义。

囊性纤维化婴儿血清中免疫反应性胰蛋白酶的浓度升高。测定该酶的浓度，并结合基因诊断和汗液检测，是世界许多国家开展新生儿筛查项目的基础。

如果夫妻双方均为囊性纤维化基因携带者（通常在出生时或通过孕前或产前筛查项目发现），可以进行基因检测以进行植入前或产前诊断。目前，美国建议将囊性纤维化基因携带者的筛查作为孕前或产科项目的一部分进行常规筛查。此外，胎儿超声检查可能显示肠道回声增强（高回声），提示囊性纤维化风险较高；在这种情况下，应进行基因检测。

胰腺功能不全患者的十二指肠内容物异常粘稠，酶活性缺失或显著降低，HCO3 浓度降低；粪便中胰蛋白酶和糜蛋白酶缺失或显著减少。促胰液素-胰腺素刺激试验是评估胰腺外分泌功能的金标准；然而，这是一项侵入性、技术难度较高的测试。通过测量 72 小时粪便脂肪排泄量或测定粪便中人胰弹性蛋白酶的浓度可以非侵入性地间接评估胰腺功能。即使存在外源性胰腺酶，后一种测试也是可靠的。大约 40% 的老年囊性纤维化患者会出现糖耐量受损，这是糖尿病的特征；糖耐量受损是由于胰岛素分泌减少或延迟而发生的，17% 的患者会患上胰岛素依赖型糖尿病。

胸部X线摄影和高分辨率CT扫描在早期可显示支气管壁过度充气和增厚。后期，出现浸润区、肺不张和肺门淋巴结反应。随着病情进展，可出现节段性或叶性肺不张、囊肿形成、支气管扩张以及肺动脉和右心室扩大。分支状和指状阴影为特征性表现，反映扩张支气管内黏液积聚。几乎所有病例的X线摄影和CT扫描均显示鼻旁窦阴影。

肺功能检查可见低氧血症；用力肺活量（FVC）、1秒用力呼气量（FEV1）下降，平均呼气流量在25～75%之间（MEF25-75），FEV1/FVC比值-蒂芬诺指数；肺残气量（RVL）及残气量与肺总量之比增加。50%的患者出现可逆性气道阻塞的体征--吸入支气管舒张剂气雾剂后功能指标改善。

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囊性纤维化的治疗

强制性强化治疗应由经验丰富的专科医生与其他医生、护士、营养师、理疗师、咨询师、药剂师和社会工作者组成团队进行。治疗的目标是维持充足的营养状况，预防或积极治疗肺部及其他并发症，教育患者了解身体活动的必要性，并提供充足的心理社会支持。在适当的支持下，大多数患者能够在家中和学校过上与其年龄相符的生活。尽管面临诸多挑战，囊性纤维化患者的职业成功率仍然令人印象深刻。

肺部问题的治疗重点在于预防气道阻塞以及预防和控制呼吸道感染。感染预防包括维持对百日咳、流感嗜血杆菌、水痘、肺炎链球菌和麻疹的免疫力，以及每年接种流感疫苗。与流感患者有过接触的患者应预防性地服用神经氨酸酶抑制剂。帕利珠单抗已被证明可安全用于预防囊性纤维化患儿的呼吸道合胞病毒感染，但其有效性尚未得到证实。

肺损伤的初期征兆出现时，应进行物理治疗，包括体位引流、叩击、振动按摩和咳嗽促进疗法。对于老年患者，其他气道清除技术，例如主动呼吸、自体引流、呼气正压装置以及使用背心进行高频胸外按压，可能有效。对于可逆性支气管阻塞，可口服或通过气管扩张剂进行扩张，并吸入糖皮质激素。O2 疗法适用于严重呼吸衰竭和低氧血症的患者。

慢性呼吸衰竭通常不适用机械通气。其使用应仅限于基线参数良好、出现急性可逆性肺部并发症、正在接受肺部手术或即将接受肺移植的患者。也可使用无创性正压呼气技术，经鼻或面罩呼气。由于存在气胸风险，不应使用间歇性气道正压通气装置。口服祛痰药被广泛使用，但几乎没有证据支持其有效性。建议不要使用镇咳药。长期每日服用阿法链道酶（重组人脱氧核糖核酸酶）已被证明可以降低肺功能下降的速度和严重呼吸系统疾病发作的发生率。

气胸可通过胸腔造口术引流胸膜腔来治疗。开胸手术或胸腔镜手术切除肺大疱并用拭子清洁胸膜表面是治疗复发性气胸的有效方法。

大量或复发性咯血可通过栓塞受影响的支气管动脉来治疗。

口服糖皮质激素适用于患有迁延性细支气管炎的婴儿以及患有难治性支气管痉挛、过敏性支气管肺曲霉病和炎症并发症（关节炎、血管炎）的患者。长期交替使用糖皮质激素疗法可能减缓肺功能下降；然而，由于糖皮质激素疗法相关的并发症，不建议常规使用。接受糖皮质激素治疗的患者应定期检查是否有碳水化合物代谢紊乱和线性生长迟缓的体征。

布洛芬，以足以达到50至100 μg/mL血浆峰浓度的剂量连续服用数年，已被证明可以减缓肺功能衰退，尤其适用于5至13岁的儿童。剂量应根据药代动力学研究进行个体化调整。

细菌性呼吸道感染应根据培养和药敏试验结果，并结合患者的临床表现选择抗生素。耐青霉素酶的青霉素类（氯唑西林或双氯西林）或头孢菌素类（头孢氨苄）是治疗葡萄球菌感染的首选药物。红霉素、阿莫西林-克拉维酸钾、氨苄西林、四环素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，以及少数情况下的氯霉素，可单独或联合用于门诊长期治疗由多种病原体引起的感染。氟喹诺酮类药物对敏感的假单胞菌菌株有效，且已安全用于幼儿。对于病情严重加重，尤其是假单胞菌定植时，建议使用肠外抗生素，这通常需要住院治疗，但经过仔细筛选的患者可以在家中接受治疗。氨基糖苷类药物（妥布霉素、庆大霉素）与具有抗假单胞菌活性的青霉素联合用药，可静脉注射。妥布霉素或庆大霉素的常用起始剂量为2.5-3.5 mg/kg，每日3次，但可能需要大剂量（3.5-4 mg/kg，每日3次）才能达到可接受的血药浓度[峰浓度8-10 μg/ml（11-17 μmol/l），谷浓度低于2 μg/ml（低于4 μmol/l）]。妥布霉素每日一次（10-12 mg/kg）给药也安全有效。由于某些青霉素经肾脏排泄增加，可能需要更大剂量才能达到治疗浓度。肺部感染的治疗目标是充分改善临床症状，因此无需长期使用抗菌药物。然而，假单胞菌定植患者可能受益于长期抗生素治疗。对于特定患者，每月一次的妥布霉素雾化吸入和每周3次的阿奇霉素口服，可能有效改善或稳定肺功能，并减少疾病发作的频率。

对于有症状的假单胞菌定植患者，抗菌治疗的目标是改善临床指标，并尽可能减少呼吸道中的假单胞菌数量。根除假单胞菌是不可能的。然而，研究表明，在非黏液性假单胞菌原发性气道定植期间进行早期抗菌治疗，可能在一段时间内有效根除该菌。治疗方案多种多样，但通常包括吸入妥布霉素或粘菌素，并常联合口服氟喹诺酮类药物。

临床上明显有右心室衰竭的患者应接受利尿剂、氧气和盐限制。

新生儿肠梗阻有时可通过高渗或等渗放射性造影剂灌肠缓解；在其他情况下，可能需要进行肠造口术以冲洗肠腔内的粘稠胎粪。新生儿期后，部分肠梗阻（远端肠梗阻综合征）发作可用高渗或等渗放射性造影剂或乙酰半胱氨酸灌肠，或口服平衡肠道灌洗液治疗。乳果糖或二辛酯磺基琥珀酸钠可用于预防此类发作。

胰酶替代疗法应与每顿主餐和小餐同时进行。最有效的酶制剂含有胰腺脂肪酶，其为pH敏感的肠溶微球或微片。一岁以下婴儿每120毫升配方奶或每次母乳喂养应给予1000-2000单位脂肪酶。一岁后，剂量以1公斤体重为基础，4岁以下儿童起始剂量为1000单位脂肪酶/（公斤体重/餐），4岁以上儿童起始剂量为500单位脂肪酶/（公斤体重/餐）。通常，标准剂量的一半与轻食（零食）一起服用。应避免超过2500单位脂肪酶/（公斤体重/餐）或10000单位脂肪酶/（公斤体重/天）的剂量，因为高剂量的酶与纤维化结肠病的发展有关。对于酶需求量较高的患者，使用 H 阻滞剂或质子泵抑制剂可能会提高酶效率。

饮食治疗包括足够的热量和蛋白质以确保正常生长——比通常的年龄标准多30-50%，脂肪摄入量应保持正常或增加以增加食物的热量含量；多种维生素的剂量是年龄标准的两倍；额外的水溶性维生素E；在温度应激和出汗增多期间补充盐。接受广谱抗生素治疗的第一年儿童和肝损伤和咯血患者应额外服用维生素K。患有严重胰腺功能不全的儿童应该喂食含中链甘油三酯的蛋白质水解配方奶粉，而不是通常的改良牛奶配方奶粉。葡萄糖聚合物和中链甘油三酯可用于增加热量摄入。对于未能保持足够营养状态的患者，通过鼻胃管、胃造口术或空肠造口术进行肠内喂养可能恢复正常生长并稳定肺功能。使用食欲刺激剂和/或雄激素并未被证明有效，因此不建议使用。

对于保守治疗无效的局限性支气管扩张或肺不张、鼻息肉、慢性鼻窦炎、门脉高压症食管静脉曲张出血、胆囊疾病以及无法保守治疗的肠扭转或套叠引起的肠梗阻，可能需要手术治疗。对于终末期肝功能衰竭患者，肝移植手术已成功实施。对于严重肺心病患者，双侧尸肺移植和活体肺叶移植已成功实施。

囊性纤维化患者的临终关怀与管理。患者及其家属有权就预后以及首选的护理和治疗方案进行保密讨论，尤其是在患者自身储备日益有限的情况下。大多数囊性纤维化临终患者处于青少年晚期或成年早期，他们应对自己的选择负责。因此，他们应该了解自己还有哪些储备以及可以采取哪些措施。尊重囊性纤维化患者，应确保其获得信息和机会，做出人生选择，包括获得支持，决定如何以及何时离世。器官移植通常是讨论的话题。在考虑器官移植时，患者需要权衡移植后存活更久的益处，以及接受移植后的不确定性以及移植器官后持续生存（但有所不同）的挑战。

病情恶化的患者需要就死亡的可能性进行讨论。患者及其家属需要知道，死亡通常悄无声息地发生，没有严重的症状。应酌情提供姑息治疗，包括充分镇静，以确保患者安详离世。一种选择是，患者可以考虑在必要时参加短期全面积极治疗试验，但应提前讨论哪些因素可能导致患者停止治疗并接受死亡。

囊性纤维化的预后如何？

囊性纤维化及其临床病程很大程度上取决于肺损伤的程度。这种损伤不可逆，会导致衰弱，最终死亡，通常由呼吸衰竭和肺源性心脏病合并发生。过去50年来，预后已显著改善，这主要归功于在不可逆的肺损伤发生前进行积极治疗。美国的平均预期寿命为35岁。无胰腺功能不全的患者预期寿命更长。女性、早期黏液假单胞菌定植、就诊时肺部受累、吸烟和气道高反应性与预后略差相关。年龄和性别校正后的FEV1是死亡率的最佳预测指标。