儿童果糖代谢障碍（果尿症）：症状、诊断和治疗

ICD-10代码

• E74.1 果糖代谢紊乱。
• E74.4 丙酮酸代谢和糖异生障碍。

流行病学

果糖尿症：纯合频率为十三万分之一。

遗传性果糖不耐症：在英国，每 18,000 个活产婴儿中就有 1 个患有此病，在德国，每 29,600 个活产婴儿中就有 1 个患有此病。

果糖 1,6-双磷酸酶缺乏症：一种罕见的遗传性代谢紊乱。

分类

人类已知的遗传性果糖代谢障碍有三种。果糖尿症（果糖激酶缺乏症）是一种与尿液中果糖水平升高相关的无症状疾病；遗传性果糖不耐受症（醛缩酶B缺乏症）；以及果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症，后者也被归类为糖异生缺陷。

果糖尿的原因

果糖尿症是一种常染色体隐性遗传。酮己糖激酶（KHK）基因位于2p23.3-23.2染色体上。

遗传性果糖不耐症

一种由醛缩酶B基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。醛缩酶B基因（ALDOB）位于9q22.3染色体上。目前已描述了约30种不同的突变，最常见的是错义突变A150P、A175D和N335K，这些突变合计占突变等位基因的约80%；在俄罗斯患者中，这一比例超过90%。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

一种由果糖-1,6-二磷酸酶基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。果糖-1,6-二磷酸酶基因(FBP1)位于染色体 9q22.2-q22.3 上。目前已发现超过 20 种不同的突变。c.961insG突变在日本发生率较高（占突变等位基因的 46%）。

果糖尿的发病机制

果糖尿症

10-20% 未分解的果糖以原形随尿液排出，其中大部分通过替代代谢途径转化为果糖-6-磷酸。该反应由酮己糖激酶（果糖激酶）催化。

遗传性果糖不耐症

该疾病与参与果糖代谢的第二种酶——醛缩酶B的缺陷有关。该酶的缺陷导致果糖-1-磷酸的积累，从而抑制葡萄糖的生成（糖异生和糖原分解），并引发低血糖症。果糖摄入会导致乳酸浓度升高，从而抑制肾小管尿酸的分泌，导致高尿酸血症，而肝内磷酸盐的消耗和腺嘌呤核苷酸的加速降解会加剧高尿酸血症。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

糖异生关键酶的缺乏会干扰葡萄糖由前体（包括果糖）的生成，因此，在这种病症下，血浆中正常的葡萄糖水平依赖于葡萄糖、半乳糖的直接摄入以及肝糖原的分解。新生儿低血糖与糖异生需求量高有关，因为新生儿的糖原水平较低。继发性生化变化：血液中乳酸、丙酮酸、丙氨酸和甘油浓度升高。

果糖尿症的症状

果糖尿没有临床表现。

遗传性果糖不耐症

该疾病的初期症状与摄入大量果糖、蔗糖或山梨糖醇有关。儿童年龄越小，摄入的果糖越多，临床表现越严重。该疾病可能始于急性代谢失代偿，并最终因急性肝肾衰竭而导致死亡。在较为温和的病程中，该疾病的初期症状包括冷漠、嗜睡、困倦、恶心、呕吐、出汗增多，有时甚至出现低血糖昏迷。在此期间，实验室检查结果可提示急性肝功能衰竭和肾小管系统全身功能障碍。如果诊断不明确且未制定饮食计划，则可能会出现慢性肝功能衰竭、肝肿大、黄疸、凝血功能障碍和水肿。低血糖症不稳定，仅在摄入果糖后立即出现。该病的轻度症状包括肝脏增大以及学龄儿童和成年人的生长迟缓。由于患者对甜食的耐受性较差，他们会自行限制摄入量，因此患有果糖血症的患者几乎不会患龋齿。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

大约一半的患者在出生后 5 天内就会出现该病，表现为过度换气综合征和严重的代谢性酸中毒，这是由于乳酸水平升高和低血糖造成的。患者可能在出生后几天内因严重代谢性酸中毒引起的呼吸暂停而死亡。代谢性酮症酸中毒发作可表现为类似雷氏综合征的症状，由饥饿、并发感染或胃肠道功能障碍引起。患者会伴有拒食、呕吐、腹泻、嗜睡、呼吸节律紊乱、心动过速和肌肉性低血压，并且肝脏会增大。在代谢失代偿发作期间，乳酸浓度升高（有时高达 15-25 mM），pH 值降低，乳酸/丙酸比和丙氨酸含量升高；会出现低血糖，有时还会有高酮血症。与遗传性果糖不耐受症一样，服用果糖溶液是禁忌的，并且可能致命。发作间期，患者无不适症状，但代谢性酸中毒可能持续存在。禁食耐受性随年龄增长而增强。如果诊断正确并及时治疗，预后良好。

诊断

果糖尿症

通常，这种疾病是在标准尿液筛查糖的存在和单糖薄层色谱分析过程中偶然发现的。

遗传性果糖不耐症

标准生化检查结果显示肝转氨酶和胆红素水平升高，全身氨基酸尿症和代谢性酸中毒。不建议进行果糖负荷试验，因为其可能导致严重并发症。确诊的主要方法是DNA诊断。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

确诊的主要方法是DNA诊断。也可以通过肝活检来确定酶活性。

鉴别诊断

果糖尿症：患有遗传性果糖不耐症。

遗传性果糖不耐症：应与伴有胃肠道和/或肝脏早期损害的遗传性代谢性疾病进行鉴别诊断：果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症、酪氨酸血症、I 型、糖原沉积症、Ia、Ib 型、ctl-抗胰蛋白酶缺乏症；伴有乳酸性酸中毒的有机酸尿症，以及幽门狭窄、胃食管反流，老年时伴有 Wilson-Konovalov 病。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症：应与丙酮酸代谢障碍、线粒体呼吸链缺陷、肝型糖原沉积症、以及雷氏综合征等脂肪酸β氧化缺陷进行鉴别诊断。

果糖尿症的治疗和预后

果糖尿症

预后良好，无需治疗。

遗传性果糖不耐症

如果怀疑患有此病，应立即排除所有含有果糖、蔗糖和山梨糖醇的产品。需要注意的是，某些药物（退烧糖浆、免疫球蛋白溶液等）中可能含有山梨糖醇和果糖。应使用葡萄糖、麦芽糖或玉米淀粉代替蔗糖。儿童节食后，除肝功能损害外，该病的所有症状都会迅速消失，肝功能损害可能在治疗开始后持续数月甚至数年。如果坚持节食，预后良好。

果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症

在急性代谢失代偿期间，需要静脉注射20%葡萄糖和碳酸氢钠以控制代谢性酸中毒和低血糖。除危象外，建议避免禁食，坚持限制果糖/蔗糖的饮食，用碳水化合物替代部分膳食脂肪，并限制蛋白质摄入。在并发感染期间，建议频繁喂食吸收缓慢的碳水化合物（生淀粉）。在没有导致代谢失代偿的应激因素的情况下，患者不会出现严重的临床症状。

空腹耐受力会随着年龄增长而增强。许多老年患者由于自幼就习惯于某种饮食而体重超重。预后良好。

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