粘多糖病 I 型：病因、症状、诊断和治疗

粘多糖贮积症 I 型（同义词：溶酶体 aL-艾杜糖醛酸酶缺乏症、Hurler、Hurler-Scheie 和 Scheie 综合征）。

黏多糖贮积症I型是一种常染色体隐性遗传病，由参与糖胺聚糖代谢的溶酶体α-L-艾杜糖醛酸酶活性降低引起。该病以进行性内脏器官、骨骼系统、精神神经系统和心肺功能障碍为特征。

ICD-10代码

• E76 糖胺聚糖代谢紊乱。
• E76.0 粘多糖贮积症，I 型。

流行病学

粘多糖贮积症I是一种泛族群疾病，平均人口发病率为每9万例活产婴儿中1例。在加拿大，赫勒综合征的平均发病率为每10万例活产婴儿中1例，赫勒-谢伊综合征的平均发病率为每11.5万例活产婴儿中1例，谢伊综合征的平均发病率为每50万例活产婴儿中1例。

分类

根据疾病临床症状的严重程度，粘多糖贮积症 I 可分为三种形式：Hurler 综合征、Hurler-Scheie 综合征和 Scheie 综合征。

黏多糖贮积症I型的病因

粘多糖贮积症 I 是一种常染色体隐性遗传病，由溶酶体 α-L-艾杜糖醛酸酶的结构基因突变引起。

α-L-艾杜糖醛酸酶基因（IDUA）位于4号染色体短臂4p16.3位点。目前已知IDUA基因有超过100种不同的突变。已知突变主要发生在IDUA基因不同外显子的点突变。两种常见的突变是白种人的特征：Q70X和W402X。

俄罗斯人群中最常见的突变是Q70X突变，其发生率为57%，与斯堪的纳维亚人群中Q70X突变的发生率（62%）相当。W402X突变在许多欧洲人群中发生于48%的I型黏多糖贮积症病例，在俄罗斯人群中发生率为5.3%。

黏多糖贮积症I型的发病机制

α-L-艾杜糖醛酸酶参与两种糖胺聚糖——硫酸皮肤素和硫酸肝素——的代谢。由于艾杜糖醛酸是硫酸皮肤素和硫酸肝素的组成部分，因此在该疾病中，这些糖胺聚糖在溶酶体内的分解受损，导致它们在溶酶体中积聚，这些溶酶体遍布于软骨、肌腱、骨膜、心内膜和血管壁、肝脏、脾脏和神经组织等各个部位。软脑膜水肿会导致蛛网膜下腔部分阻塞，从而引发进行性内外脑积水。

大脑皮层、丘脑、躯干和前角的细胞均受到影响。关节僵硬是由于干骺端变形所致，关节囊增厚是由于糖胺聚糖沉积和纤维化所致。气道阻塞是由于气管狭窄、声带增厚和上呼吸道水肿组织增多所致。

黏多糖贮积症 I 型的症状

粘多糖贮积症，IH 型（Hurler 综合征）

赫尔勒综合征患者的首发临床症状出现在出生后第一年，高峰期为6至12个月。部分病例从出生起即可观察到肝脏轻度肿大、脐疝或腹股沟阴囊疝。通常在6至24个月龄时确诊。面部特征的典型变化在出生后第一年末变得明显，这与石像鬼样畸形类似：大脑袋、额骨突出、宽鼻梁、鼻腔短且鼻孔外翻、嘴巴半张、舌头大、嘴唇厚、牙龈增生、牙齿不齐。其他常见症状包括大小关节僵硬、腰椎后凸（腰驼背）、慢性中耳炎以及常见的上呼吸道感染性疾病。几乎所有赫尔勒综合征患者以及其他类型粘多糖贮积症患者的皮肤触感都较致密。多毛症很常见。在1岁以下的个别患者中，该病的起病症状为心内膜弹力纤维增生症引起的急性心力衰竭。随着病情进展，症状逐渐加重，提示内脏器官、心肺、中枢和周围神经系统均参与了病理过程。主要的神经系统症状包括智力下降、言语发育迟缓、肌张力改变、腱反射消失、脑神经损伤、传导性和神经性听力损失。进行性脑室扩大常导致交通性脑积水。在出生后1岁末和2岁初，患儿出现心脏杂音，随后形成后天性主动脉瓣和二尖瓣心脏缺损。到第二年末，可发现肝脾肿大和多发性骨发育不良型的特征性骨骼异常：短颈、生长迟缓、完全扁平椎、腰驼背、大小关节僵硬、髋关节发育不良、关节外翻畸形、手部改变（例如“爪状”）、胸部变形（桶状或钟状）。常观察到进行性角膜混浊、巨角膜、青光眼、视神经乳头充血和/或其部分萎缩。

早期X线征象包括肋骨变形（“桨状”）和椎体卵圆形变形，长管状骨干小梁过度形成，同时伴有干骺端和骨骺区域小梁结构不足。随着病情进展，可形成大头畸形，颅骨穹窿骨增厚，人字缝和矢状缝过早闭合，眼眶缩小，鞍背扩张。患者通常在10岁前死于气道阻塞、呼吸道感染和心力衰竭。

黏多糖贮积症，IH/S型（Hurler-Scheie综合征）Hurler-Scheie综合征的临床表型介于Hurler综合征和Scheie综合征之间，其特征是缓慢进展的内脏器官、骨骼系统病变，以及轻度智力障碍或智力缺失。该病通常在2-4岁时发病。主要临床表现为心脏损害和阻塞性上呼吸道综合征。部分患者可出现完全性脊椎滑脱，并可导致脊髓压迫。大多数患者可存活至30岁。主要死亡原因是急性心血管和肺衰竭。

IS 型粘多糖贮积症（Scheie 综合征）

在发现 Scheie 综合征的主要生化缺陷之前，粘多糖贮积症的初始分类中，它被归类为单独的类型 - 粘多糖贮积症 V。Scheie 综合征是粘多糖贮积症 I 的其他形式中病程最轻的，其特征是关节僵硬、主动脉心脏缺陷、角膜混浊和多发性骨发育不良的体征。最早的症状通常出现在 5 岁至 15 岁之间。主要的临床症状是骨骼疾病，表现为关节僵硬，并伴有腕管综合征。眼科疾病包括角膜混浊、青光眼和视网膜色素变性。感音神经性听力损失是该疾病的晚期并发症。上呼吸道阻塞综合征常常导致睡眠呼吸暂停的发展，在某些情况下需要安装气管切开术。脊髓型颈椎病的发生率低于Hurler-Scheie综合征。常出现主动脉瓣狭窄、循环衰竭和肝脾肿大。该综合征不影响智力，或有轻度认知障碍。

黏多糖贮积症I型的诊断

实验室研究

黏多糖贮积症I的确诊生化诊断包括测定尿液中糖胺聚糖的排泄水平和溶酶体α-L-艾杜糖醛酸酶的活性。尿液中糖胺聚糖的总排泄量增加。还观察到硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的过度排泄。使用人工荧光或显色底物，在白细胞或皮肤成纤维细胞培养物中测定α-L-艾杜糖醛酸酶的活性。

产前诊断可通过在妊娠9-11周时测定绒毛活检中α-L-艾杜糖醛酸酶的活性和/或在妊娠20-22周时测定羊水中GAG的含量来进行。对于已知基因型的家族，可以进行DNA诊断。

功能研究

赫勒综合征患者的X光检查会发现所谓的多发性骨发育不良的典型症状。脑部MRI检查会发现脑室周围白质区域、胼胝体以及较少见的基底神经节存在多发性囊肿，这些是脑积水的征兆；在极少数情况下，还会发现无脑畸形和丹迪-沃克畸形等脑部缺陷。

鉴别诊断

鉴别诊断是在粘多糖贮积症组内以及其他溶酶体贮积症中进行的：粘脂贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、唾液酸贮积症、甘露糖苷贮积症、岩藻糖苷贮积症、GM1 神经节苷脂贮积症。

黏多糖贮积症I型的治疗

对于 Hurler 综合征，需要进行骨髓移植，这可以从根本上改变疾病的进程并改善其预后，但该程序有许多并发症，并且主要在疾病的早期阶段进行，主要是在 1.5 岁以下的儿童中。目前，已经研制出一种用于治疗 I 型粘多糖贮积症的酶替代疗法药物 - aldurazyme （Aldurazyme，Genzyme），该药物在欧洲、美国、日本注册；它用于治疗 I 型粘多糖贮积症的神经外疾病。该药物适用于纠正轻度 I 型粘多糖贮积症（Hurler-Scheie 和 Scheie 综合征）。该药物每周一次，静脉滴注，缓慢给药，剂量为 100 U/kg。对于治疗患有严重神经系统并发症的 Hurler 综合征，该药物疗效较差，因为该酶无法穿透血脑屏障。

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