黏多醣症 II 型：病因、症状、诊断和治疗

粘多糖贮积症 II 型（同义词：溶酶体艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（aL-艾杜糖醛酸硫酸酯酶）缺乏症、亨特综合征）。

粘多糖贮积症II型是一种X连锁隐性遗传病，由参与糖胺聚糖代谢的溶酶体艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性降低引起。粘多糖贮积症II型的特征是进行性精神神经系统疾病、肝脾肿大、心肺疾病和骨骼畸形。迄今为止，已报道两例女孩粘多糖贮积症病例，与第二条正常X染色体失活有关。

ICD-10代码

• E76 糖胺聚糖代谢紊乱。
• E76.1 粘多糖贮积症，II 型。

流行病学

粘多糖贮积症II型是一种泛族群疾病，全球平均发病率高达每75,000名活产男婴中1名。其人口发病率范围为每165,000名活产男婴中1名（澳大利亚）至每34,000名活产男婴中1名（以色列）。

粘多糖贮积症II的病因和发病机制

粘多糖贮积症II型是由溶酶体艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）的结构基因突变引起的，该基因位于X染色体长臂的Xq28位点上。目前，已描述了超过300种不同的IDS基因突变。53.4%的突变为点突变（错义突变和无义突变），26.1%为小片段缺失和插入，11.2%为IDS基因的大片段缺失和重排，9.3%为剪接位点突变。发现的大多数突变都是独特的。对俄罗斯患者的IDS基因DNA分析显示，IDS基因的大片段缺失和重排仅占发现突变数量的5.4%。

文献描述了IDS基因中相对常见的突变，这些突变发生在CpG二核苷酸区域（即所谓的“诱变热点”区域）。此类突变的发生率为15.2%。根据来自世界各地多个实验室的综合数据，约5%的亨特氏病病例是由新生突变引起的。溶酶体艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶基因突变会导致酶的结构和/或功能破坏，并导致糖胺聚糖（硫酸皮肤素和硫酸肝素）在溶酶体中积聚。亨特氏综合征的发病机制与Hurler综合征的发病机制相似。

粘多糖贮积症 II 型症状

临床表型极其复杂，通常被粗略地分为重度和轻度两种类型，实际上代表着一系列严重程度不同的临床表型。重度粘多糖贮积症II型患者的临床症状与Hurler综合征相似，但Hunter综合征患者没有角膜混浊，且病情进展较慢。重度Hunter综合征通常在1至3岁之间发病。这类患者在出生后两岁时，面部特征会根据石像鬼的形态发生变化，出现生长迟缓、多发性骨发育不良的体征以及智力下降。腰骶部常出现“蒙古斑”，多毛，皮肤粗糙增厚。部分患者局部皮肤改变，呈象牙色海石状改变，通常位于肩胛间区、胸骨、颈部，并对称分布于腋后线。此类皮肤改变是此类黏多糖贮积症的特异性特征。大多数患者伴有慢性腹泻等胃肠道疾病。神经系统疾病方面，常可见进行性交通性脑积水、脊髓压迫导致的痉挛性截瘫以及进行性听力损失等症状。与Hurler综合征类似，患者可出现肝脾肿大、大小关节僵硬以及心肺功能障碍。患者通常在10岁左右因进行性神经系统疾病死亡。

轻度病例与Scheie综合征（MPS IS）非常相似；其特征是智力正常，但躯体病变缓慢进展，并伴有缓慢进展的多发性骨发育不良。该病通常在3-8岁时发病，良性病例通常在10-15岁时发病。该病的主要临床症状是上呼吸道阻塞综合征、获得性心脏缺陷、听力损失和关节僵硬。预期寿命差异很大，取决于躯体病变的严重程度：患者可能正常（一位87岁的患者曾被描述为正常），但也可能显著缩短（在20至30岁之间）。最常见的死亡原因是心力衰竭或气道阻塞。

粘多糖贮积症 II 型的诊断

实验室研究

确诊亨特氏病需测定尿液中糖胺聚糖的排泄水平和溶酶体艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的活性。对于II型粘多糖贮积症，尿液中糖胺聚糖的总排泄量增加，并伴有硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的过度排泄。艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的活性可通过人工荧光底物在白细胞或皮肤成纤维细胞培养物中测定。鉴于IDS基因中存在独特的突变， DNA分析是一个非常漫长而复杂的诊断过程。确定导致亨特氏病的分子缺陷具有更大的研究意义，有助于理解疾病的表型-基因型相关性，并可能为后续有效治疗制定特定的筛选标准。如果需要治疗、确定携带者身份或计划对受影响的家庭进行产前诊断，可以进行个体家族性突变检测。

对于粘多糖贮积症 II 型，也可以使用间接 DNA 诊断方法，该方法基于对靠近IDS 基因的 X 染色体位点的研究。

产前诊断可通过在妊娠9-11周时检测绒毛活检中艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性和/或在妊娠20-22周时测定羊水中GAG谱来实现。对于X染色体基因型已知或多态性标记分布信息丰富的家族，可在妊娠早期进行DNA诊断。

功能研究

粘多糖贮积症 II 型患者的脑部 MRI 显示白质投射信号强度增加、脑室扩大以及血管周围和蛛网膜下腔扩张。

鉴别诊断

鉴别诊断是在粘多糖贮积症组内以及其他溶酶体贮积症中进行的：粘脂贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、唾液酸贮积症、甘露糖苷贮积症、岩藻糖苷贮积症、GM1 神经节苷脂贮积症。

粘多糖贮积症 II 型的治疗

进行对症治疗。艾杜硫酶（elaprase）已在欧洲国家和美国注册，用于治疗II型黏多糖贮积症（亨特氏病）。该药物用于治疗轻度和中度黏多糖贮积症以及重度黏多糖贮积症的神经外并发症。该药物每周静脉滴注给药，剂量为2毫克/千克。

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