黏多醣症 3 型

粘多糖贮积症，III 型（同义词：Sanfilippo 综合征、溶酶体 aN-乙酰葡萄糖胺酶缺乏症 - 粘多糖贮积症 III A、乙酰辅酶 A-a-葡萄糖胺-N-乙酰转移酶缺乏症 - 粘多糖贮积症 III B、N-乙酰葡萄糖胺-6-硫酸酯酶 - 粘多糖贮积症 III C、磺酰胺酶缺乏症 - 粘多糖贮积症 III D）。

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流行病學

在人口中，每 70,000 个活产婴儿中就有 1 个患有 Sanfilippo 综合征。

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原因 粘多糖病 3 型

粘多糖贮积症 III 型是一组以常染色体隐性遗传方式遗传的异质性疾病。

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發病

该疾病由四种不同基因突变引起：溶酶体α-N-乙酰葡糖胺酶（粘多糖贮积症 III A）、乙酰辅酶A-α-葡糖胺-N-乙酰转移酶（粘多糖贮积症 III B）、溶酶体N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶（粘多糖贮积症 III C）和磺酰胺酶（粘多糖贮积症 III D）。所有酶均参与硫酸乙酰肝素的代谢。

肝素-N-硫酸酯酶基因（SGSH）位于17号染色体长臂17q25.3。目前已知的SGSH基因突变中75.3%为点突变。欧洲人群中常见的突变已被描述为R74C（波兰56%，德国21%）和R245H（荷兰56%）。

R74C突变频率为47.5%，R245H突变频率为7.5%，另外两个已描述的突变，delll135G和N389S，共占突变等位基因的21.7%。

α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 (NAGLU) 基因位于 17 号染色体长臂 - 17q21。NAGLU 基因突变中 69% 为错义突变和无义突变，26.3% 为小片段缺失和插入。乙酰辅酶 A-α-氨基葡萄糖苷-N-乙酰转移酶 (HGSNAT) 基因位于 8 号染色体短臂 - 8p11.1。该基因于 2006 年才被鉴定，迄今为止仅发现少量突变。

N-乙酰葡萄糖胺-6-硫酸酯酶基因（GNS）位于12号染色体长臂12ql4上。全球已登记的黏多糖贮积症IIID患者有12例。GNS基因突变已有4例报道。

在粘多糖贮积症 III 的所有亚型中，硫酸肝素的降解都存在障碍，而硫酸肝素是细胞膜（包括神经元膜）结构的一部分，这与皮质萎缩引起的严重神经退行性过程有关。慢性腹泻是由于自主神经系统参与病理过程以及肠粘膜功能障碍造成的。感音神经性听力损失可能由三个原因引起：频繁的中耳炎、听小骨变形和内耳异常。关节僵硬是干骺端变形的结果，关节囊增厚是由于糖胺聚糖沉积和纤维化造成的。不同综合征内疾病严重程度的差异完全是由于突变酶的残留功能活性：活性越高，疾病越轻微。

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症狀 粘多糖病 3 型

Sanfilippo综合征的临床多态性不如其他类型的黏多糖贮积症明显。该病的特点是进展缓慢，神经系统症状严重，内脏和其他系统症状轻微。

该病的首发症状通常出现在2至6岁之间，患儿此前发育正常。其主要症状包括：精神运动和言语发育倒退，以多动综合征为代表的精神障碍，自闭症或攻击性行为，睡眠障碍；儿童变得粗心大意、注意力不集中。

其他常见症状包括多毛症、毛发粗硬、中度肝脾肿大、四肢外翻畸形和颈部短小。与以赫勒尔表型为特征的其他类型的黏多糖贮积症相比，III 型黏多糖贮积症中粗糙面部特征（例如滴水嘴怪样面部特征）和骨骼畸形（例如多发性骨发育不全）的出现较弱。身高通常与年龄相关，关节僵硬很少导致功能障碍。大多数患者常患骨质疏松症和骨软化症。继发性骨骼疾病 - 病理性骨折风险高。严重的精神神经系统疾病最常出现在 6-10 岁之间，会导致严重的社会适应不良。所有患有重度和中度黏多糖贮积症的患者均会出现进行性神经性听力损失。随着病情进展，几乎所有患者都会出现抽搐。

该疾病进展迅速，大多数患者活不到 20 岁。粘多糖贮积症 IIIA 被认为是该综合征最常见和最严重的类型。

形式

疾病类型有四种，根据临床表现的严重程度和原发性生化缺陷而有所不同。

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診斷 粘多糖病 3 型

黏多糖贮积症 III 型的诊断可通过测定尿液中糖胺聚糖的排泄水平和酶活性来确诊。黏多糖贮积症 III 型的尿液中糖胺聚糖的总排泄量增加，并可观察到硫酸乙酰肝素的过度排泄。使用人工荧光底物，在白细胞或皮肤成纤维细胞培养物中测定与黏多糖贮积症 III 型特定亚型相对应的溶酶体酶活性。

产前诊断可以通过测量妊娠9-11周绒毛活检中的酶活性和/或测定妊娠20-22周羊水中糖胺聚糖的含量来进行。对于基因型已知的家族，可以在妊娠早期进行DNA诊断。

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鑑別診斷

鉴别诊断是在粘多糖贮积症组内以及其他溶酶体贮积症中进行的：粘脂贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、唾液酸贮积症、甘露糖苷贮积症、岩藻糖苷贮积症、GM1 神经节苷脂贮积症。

治療 粘多糖病 3 型

目前，尚未开发出治疗粘多糖贮积症III型的有效方法。治疗以对症治疗为主。