β细胞的‘质量’能决定你是否患上糖尿病吗？

如果你觉得你认识的人中，有越来越多的人正在与糖尿病作斗争，那你是对的。糖尿病疫情并非浪得虚名：根据美国糖尿病协会的数据，2021年，美国超过10%的人口（约3840万人）患有糖尿病，而且每年新增确诊人数达120万人。

2型糖尿病是由于人体对胰岛素（一种帮助调节血糖水平的激素）产生抵抗而引发的。胰岛素由胰腺β细胞产生，在2型糖尿病中，胰腺β细胞会增加胰岛素分泌，试图将血糖水平恢复正常，但即使这样也不够，β细胞最终会衰竭。由于β细胞的关键作用，其功能质量（即其总数和功能能力）决定了罹患糖尿病的风险。

然而，即使同一个人体内的β细胞也并非千篇一律——它们被划分为不同的亚型，每个亚型的分泌活性、存活率和分裂能力各不相同。换句话说，每个β细胞亚型都有不同的“健康水平”——健康水平越高越好。随着糖尿病的发展，某些β细胞亚型的比例会发生变化。但关键问题依然存在：是糖尿病改变了β细胞的组成和状态，还是这些变化导致了糖尿病？

这正是范德堡大学科学家顾国强、艾米丽·霍奇斯和刘肯的用武之地。他们最近发表在《自然通讯》杂志上的研究成果，朝着理解能否通过增加β细胞的功能质量来降低2型糖尿病风险迈出了一步。顾国强和刘肯是细胞和发育生物学教授，霍奇斯是生物化学助理教授。

研究β细胞亚型并非易事。最常用的方法是“单细胞水平的样本终端分析”，这意味着科学家只能对特定的β细胞进行一次研究——而且只能在它们完全发育后进行。这让我们无法追踪同一细胞亚型在不同阶段（分化、成熟、分裂、衰老、死亡等）的发育情况。能够观察它们在所有阶段的发育情况将有助于更好地理解细胞状态如何随时间或在不同生理条件下发生变化。

为了克服这一局限性，顾、霍奇斯和刘开发了一种方法，可以永久标记产生β细胞的祖细胞，使其具有不同的基因表达组合。这些标记使研究人员能够追踪不同发育阶段的相同β细胞亚型，并更有信心地解答一些基本问题。

他们的研究得出了三个主要发现：

1. 在小鼠胚胎中形成具有不同遗传标记的β细胞的祖细胞，在成年小鼠中会形成具有不同“适应度”的β细胞亚型。这有助于理解这些亚型是如何形成的，以及未来如何操控这一过程，以增加“健康”β细胞的比例并降低患糖尿病的风险。
2. 雌性小鼠孕期的饮食会直接影响其后代高功能β细胞与低功能β细胞的比例。例如，如果母亲摄入高脂饮食且肥胖，其后代体内葡萄糖感应β细胞的数量就会减少。该模型证实了母亲肥胖会增加后代患糖尿病的风险。这将有助于医生和研究人员更好地理解遗传与母亲健康之间的关系。
3. 在小鼠中发现的β细胞亚型在人类胰腺中也有类似物。此外，在人类中适应性最强的β细胞亚型在2型糖尿病患者中有所降低。虽然并非所有动物模型的发现都直接适用于人类，但这些结果表明，小鼠模型可能有助于理解人类生物学和糖尿病。

研究人员现在计划研究表观遗传模式（前面提到的基因表达标记）在不同 β 细胞亚型中究竟是如何形成和维持的，以及它们的破坏如何影响细胞功能。

顾教授说：“通过这项研究和其他研究，未来或许可以开发出一种孕妇膳食补充剂，降低孩子患糖尿病的风险。”

其他重要问题仍然存在：例如，是否可以通过调节DNA甲基化（表观遗传标记之一）来改善源自人类胚胎干细胞的β样细胞的功能质量？如果可以，这些β细胞是否可以用于移植疗法，即为2型糖尿病患者移植高水平β细胞？

这些问题的答案仍有待寻找。