口吃的遗传学：迄今为止最大规模的研究确定了57个与言语障碍相关的DNA区域

规模最大的口吃基因分析揭示了其清晰的遗传基础，并精确定位了神经风险通路。这项研究于7月28日发表在《自然遗传学》杂志上，使用了在23andMe公司接受基因检测的100多万人的数据。

研究结果指出了与口吃相关的57个不同基因位点，并表明口吃、自闭症、抑郁症和音乐才能之间存在共同的遗传结构。这些发现为进一步的研究奠定了基础，有望实现口吃的早期识别或治疗进展。更好地理解口吃的病因也可能有助于取代社会上普遍存在的过时且带有偏见的观点。

口吃——其特征是音节和单词重复、声音延长以及单词之间出现间隙——是最常见的言语障碍，影响着全球超过4亿人，范德堡遗传研究所所长、范德堡大学医学中心医学教授詹妮弗·比洛博士（派珀·比洛）说道。然而，这种常见言语障碍的病因仍不清楚。

“没有人真正理解为什么有人会口吃；这完全是个谜。大多数言语和语言障碍也是如此。由于这些疾病通常不会导致住院治疗，因此对其研究不足，但它们可能会对人们的生活质量造成巨大影响，”担任罗伯特·A·古德温·Jr.医学博士医学讲座教授的比洛说道。

“我们需要了解与言语和语言特征相关的风险因素，以便我们能够及早发现儿童，并在他们需要时为他们提供适当的帮助。”

患有口吃的年轻人报告称，他们遭受欺凌的次数增多，课堂参与度下降，学习经历也更加负面。比洛补充道，口吃还会对就业机会和工作认知，以及心理健康和社会福祉产生负面影响。

“几百年来，人们对口吃的成因存在误解，比如惯用左手、童年创伤以及母亲过度保护，”比洛说。“我们的研究表明，口吃是由基因决定的，而不是由个人或家庭的弱点或智力决定的。”

拜洛和她长期的合作伙伴、韦恩州立大学言语语言病理学和听力学助理教授、本文共同作者谢莉·乔·克拉夫特博士（Shelly Jo Kraft, Ph.D.）早在二十多年前就开始研究口吃的遗传学。克拉夫特与世界各地的同事合作，在国际口吃项目（International Stuttering Project）中收集了1800多名口吃患者的血液和唾液样本。但该项目的参与者人数不足以开展大规模的基因组研究（GWAS）。于是，23andMe应运而生。

“一位朋友给我发了一张23andMe公司调查问卷的照片，其中一个问题是‘你曾经口吃过吗？’我想，‘天哪，如果我们能获得这些信息，那将改变整个研究格局。’”比洛说。研究人员申请并被选中与23andMe公司合作。他们分析了99,776例病例组（对口吃问题回答“是”的人）和1,023,243例对照组（回答“否”的人）的数据。

口吃通常始于2至5岁之间，约80%的儿童无论是否接受治疗都能自行恢复。男孩和女孩的口吃发病率大致相同，但由于两性自发恢复率的差异，男孩在青少年期和成年期更容易出现口吃（比例约为4:1）。鉴于这种性别差异，研究人员对按性别和种族划分的八个群体进行了全基因组关联分析（GWAS），然后将结果汇总到荟萃分析中。

他们鉴定出57个独特的基因组位点，对应着48个与口吃风险相关的基因。Bilow解释说，这些基因标记在男性和女性之间存在差异，这可能与持续性口吃和恢复性口吃有关。她补充说，对成年人口吃问题回答“是”可能反映了男性目前口吃的情况，以及女性口吃的记忆。

研究人员还根据全基因组关联研究（GWAS）的结果构建了口吃的多基因风险评分，并将其应用于国际口吃项目临床队列和另一个自我报告口吃队列（Add Health）的参与者。他们发现，基于男性遗传信号计算的风险评分，而非女性遗传信号，在两个独立的数据集中，能够预测男性和女性的口吃情况。

“我们在23andMe数据中测量的女性数据可能与男性数据受记忆的影响有所不同，但仅凭现有数据我们无法判断，”比洛说。“我们希望这些结果能够促进对口吃康复及其性别影响进行更深入、更细致的研究。”

科学家还研究了之前与已发现的口吃基因相关的其他特征，并发现了与神经系统特征、代谢紊乱（肥胖、内分泌和代谢特征）、心血管特征等的联系。

与男性口吃相关的最显著的基因组信号是 VRK2 基因，该基因在节奏同步（自我报告的拍手能力）的 GWAS 研究中以及在阿尔茨海默病患者语言能力下降的研究中也被发现最为显著，Bilow 说道。

她说：“从历史上看，我们认为音乐性、言语和语言是三个独立的实体，但这些研究表明，它们可能有一个共同的遗传基础——控制音乐性、言语和语言的大脑结构可能是单一通路的一部分。”

“开始从生化、分子和细胞层面了解是什么让我们成为一个物种——我们的沟通能力——这是非常令人兴奋的，我们希望它能够激发对这种基因及其在大脑中功能的新研究。”

这项研究的博士后兼合著者狄龙·普鲁伊特博士本人也患有口吃。

“关于口吃，还有很多问题需要解答，作为一名口吃患者，我希望为这项研究做出贡献，”他说。“我们的研究表明，许多基因最终都会影响口吃的风险，我们希望利用这些知识帮助消除与口吃相关的污名，并可能在未来开发出新的治疗方法。”