基于mRNA的新疗法有望实现心脏病发作后的心脏再生

心脏病发作仍然是全球死亡和残疾的主要原因之一。心肌细胞的持续损失以及心脏再生能力的受限常常导致慢性心力衰竭。目前的治疗策略可以控制症状，但无法逆转潜在的损害。

现在，天普大学刘易斯卡茨医学院的研究人员已经找到了一种新策略，可以通过重新激活重要的发育基因标记来帮助修复受损的心脏组织。

在《Theranostics》杂志上发表的一项研究中，由 Raj Kishore 博士（Laura H. Carnell 教授、心血管科学 Vera J. Goodfriend 主席、天普大学衰老和心血管疾病发现中心成员）领导的多学科团队描述了使用合成修饰信使 RNA (modRNA) 传递的 PSAT1 基因如何刺激心肌修复并改善心脏病发作后的心脏功能。

这项研究代表着冠心病再生治疗发展的重要一步。

“PSAT1基因在发育早期高度表达，但在成人心脏中几乎失活，”Kishore博士说。“我们想研究在成人心脏组织中重新激活该基因是否能促进损伤后的再生。”

为了验证这一假设，研究人员合成了PSAT1-modRNA，并在成年小鼠心脏病发作后立即将其直接注射到其心脏中。目的是唤醒再生信号通路——特别是与细胞存活、增殖和血管生成相关的通路——这些通路在发育过程中活跃，但在成年小鼠体内处于休眠状态。

结果令人印象深刻。与对照组相比，接受 PSAT1-modRNA 治疗的小鼠心肌细胞增殖显著增加，组织瘢痕减少，血管形成改善，心脏功能和存活率也显著改善。

从机制上讲，PSAT1 被证明能够激活丝氨酸合成途径 (SSP)，这是一个参与核苷酸合成和细胞应激抵抗的关键代谢网络。SSP 的激活可降低氧化应激和 DNA 损伤，而氧化应激和 DNA 损伤是心肌梗死后心肌细胞死亡的关键因素。

进一步研究表明，PSAT1 受 YAP1 的转录调控，YAP1 是已知的再生信号驱动因子。反过来，PSAT1 又促进 β-catenin 的核转位，β-catenin 是一种对心肌细胞细胞周期再入至关重要的蛋白质。重要的是，该研究还表明，抑制 SSP 可消除 PSAT1 的有益作用，从而凸显该通路在心脏修复中的核心作用。

“我们的结果表明，PSAT1 是损伤后心脏修复的主要调节因子，”Kishore 博士解释说。“modRNA 激活 PSAT1 能够启动心脏中的再生程序，而这在成人组织中通常是无法实现的。”

这项研究意义深远。modRNA技术近期改变了疫苗研发，它提供了一个灵活高效的平台，能够递送PSAT1等基因，且特异性高、副作用小。此外，与病毒基因疗法不同，modRNA不会整合到基因组中，从而降低了长期并发症的风险。

“这项研究为冠状动脉疾病的治疗开辟了新的前景，”Kishore博士说。“它为进一步研究利用mRNA策略再生受损器官打开了大门。”

接下来，研究人员计划在大型动物模型中评估基于PSAT1疗法的安全性、持久性和给药优化效果。他们还旨在改进对基因表达时间和定位的控制，这对于临床应用至关重要。

Kishore 博士补充道：“虽然这项工作还处于临床前阶段，但它代表着朝着一种疗法迈出的变革性的一步，这种疗法不仅可以治疗心力衰竭，还可以通过从内到外修复心脏来帮助预防心力衰竭。”