当DNA被压缩和损坏时，癌细胞会立即启动能量产生

根据发表在《自然通讯》杂志上的一项研究，癌细胞在受到物理挤压时会立即激活一种高能量反应。这种能量爆发是首次有记录的保护机制的表现，这种机制可以帮助细胞修复受损的DNA，并在人体狭窄的环境中生存。

这些发现有助于解释癌细胞如何在复杂的机械环境中生存，例如在肿瘤微环境中爬行、穿透多孔血管或克服血流冲击。这一机制的发现或将为在癌细胞扩散前“锚定”癌细胞提供新的策略。

巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的研究人员利用一种特殊的显微镜发现了这一现象。这种显微镜能够将活细胞挤压到仅 3 微米宽——大约比人类头发直径小 30 倍。他们观察到，在被压缩的几秒钟内，HeLa 细胞中的线粒体就冲到了细胞核表面，开始泵入额外的 ATP，即细胞的分子能量来源。

“这迫使我们重新思考线粒体在人体中的作用。它们不仅仅是为细胞提供能量的静态电池，更是聪明的‘救援者’，当细胞真的被逼到极限时，它们可以在紧急情况下被召唤，”该研究的共同作者莎拉·斯德尔奇博士说道。

线粒体在细胞核周围形成了一层致密的“辉光”，导致细胞核被向内挤压。在84%的受压HeLa癌细胞中观察到了这种现象，而在漂浮的、未受压的细胞中几乎为零。研究人员将这些结构命名为NAM，即细胞核相关线粒体。

为了探究NAMs的功能，研究人员使用了一种荧光传感器，当ATP进入细胞核时，该传感器就会亮起。细胞被挤压后仅三秒钟，信号就增强了约60%。

“这是一个明显的迹象，表明细胞正在适应压力并重新配置其新陈代谢，”该研究的第一合著者 Fabio Pezzano 博士解释道。

进一步的实验揭示了这种能量提升的重要性。机械压缩会对DNA造成压力，导致DNA链断裂、基因组缠绕。细胞需要依赖ATP的修复复合物来削弱DNA结构并修复损伤。受到压缩的细胞如果获得额外的ATP，就能在数小时内修复DNA，而没有额外ATP的细胞则会停止正常分裂。

为了证实该机制在该疾病中的重要性，研究人员还检查了17名患者的乳腺肿瘤活检样本。在肿瘤浸润边缘，5.4%的细胞核观察到NAM晕，而在致密核心，这一比例仅为1.8%，相差三倍。

“我们在患者组织中发现这种特征的事实证实了它在实验室之外的意义，”该研究的第一合著者 Ritobrata (Rito) Ghose 博士解释道。

研究人员还能够研究导致线粒体“泛滥”的细胞机制。肌动蛋白丝（使肌肉收缩的蛋白质丝）在细胞核周围形成一个环，内质网将网状的“陷阱”拉到一起。研究表明，这种组合排列在物理上将NAM固定在适当位置，形成一个“光环”。当研究人员用一种破坏肌动蛋白的药物拉特鲁库林A处理细胞时，NAM的形成消失了，ATP水平也急剧下降。

如果转移细胞依赖于 NAM 相关的 ATP 爆发，那么破坏支架的药物可以降低肿瘤的侵袭性，而不会毒害线粒体本身或影响健康组织。

该研究的共同作者维雷娜·鲁普雷希特博士说：“机械应力反应是癌细胞的一个弱点，人们对此了解甚少，但这或许能开辟新的治疗方法。”

尽管这项研究的重点是癌细胞，但作者指出，这很可能是生物学中的普遍现象。免疫细胞穿过淋巴结、神经元生长过程以及胚胎细胞在形态发生过程中都会经历类似的物理压力。

“当细胞处于压力之下时，涌向细胞核的能量很可能保护了基因组的完整性，”Sdelchi博士总结道。“这是细胞生物学中一个全新的调控水平，代表着我们对细胞如何承受物理压力的理解发生了根本性的转变。”