真性水泡：原因、症状、诊断、治疗

真性天疱疮（天疱疮）（别名：棘层松解性天疱疮）是一种严重的、慢性复发性的皮肤和粘膜自身免疫性疾病，其形态学基础是棘层松解——表皮细胞间连接断裂。棘层松解会导致水疱形成。免疫性疾病的发病机制尚未完全明确。

天疱疮影响所有民族，但在犹太人中更为常见。这种疾病在印度东部的地中海民族（希腊人、阿拉伯人、意大利人等）中也常见。天疱疮如此频繁的发生可能是由于某些民族允许近亲结婚。大多数关于天疱疮问题的科学文献都表明，这种皮肤病在女性中很常见。

真性天疱疮的病因和发病机制

尽管研究众多，天疱疮的病因和发病机制仍不清楚。关于该病的起源，存在多种理论：氯离子潴留学说、毒性起源学说、细胞学异常学说、神经源性起源学说、内分泌学说、酶促起源学说、自身免疫起源学说等。然而，许多现有理论已经过时，仅具有历史意义。

根据目前可用的免疫学数据，天疱疮是一种自身免疫性疾病，尽管该疾病中免疫系统功能障碍的原因尚不清楚。在免疫系统遗传特征存在的情况下，免疫系统可能在外源性因素的影响下发生变化。

细胞免疫研究的数据存在差异，结果显示血清中IgG和自身抗体增多，T细胞免疫力下降，对T细胞有丝分裂原（例如伴刀豆球蛋白A和植物血凝素）的增殖反应降低。然而，这些数据仅存在于病情严重且广泛扩散的患者中。

患者在疾病急性期和缓解期产生的各种IgG存在差异。在疾病急性发作期，IgG1和IgG4占主导地位。研究发现，IgG型天疱疮抗体可结合早期（Clq、C3-C4）和晚期（C3-C9）补体成分。早期补体可以在角质形成细胞膜上预先积累，从而导致晚期补体在天疱疮IgG的作用下被激活。在这种情况下，会形成一种复合物，破坏角质形成细胞膜的通透性。

天疱疮患者血清中的自身抗体针对复层鳞状上皮细胞间粘附物质（桥粒）的抗原，与疾病活动性相关。

目前已知桥粒芯蛋白类（Dcr）的三个代表蛋白：桥粒芯蛋白-1（Dcr1）、桥粒芯蛋白-2（Dcr2）和桥粒芯蛋白-3（Dcr3）。它们均由位于18号染色体上的基因编码，这证实了它们之间的关系。电子显微镜研究表明，Dcr1和Dcr3均位于桥粒中。这两种桥粒芯蛋白在复层鳞状上皮中均有表达，并与桥粒斑块中的斑球蛋白（斑块蛋白）通过二硫键结合。Dcr2是最常见的桥粒蛋白，位于非上皮细胞的桥粒中。

免疫组织化学研究表明，Dcr1 是落叶型天疱疮的抗原，而 Dcr3 是寻常型天疱疮的抗原。通过这种天疱疮的发病机制，我们可以明确指出，天疱疮只有两种类型：寻常型和落叶型（浅表型）。所有其他类型均为其变体。

真性天疱疮的症状

临床上，棘层松解性天疱疮分为普通型、生长型、落叶型和红斑型（脂溢性或Senier-Usher综合征）。

寻常型天疱疮的特征是松弛性水疱，通常出现在未改变的皮肤和黏膜上，内容物透明。水疱迅速破裂，形成疼痛性糜烂，表面呈红色湿润状，轻微创伤即可扩大。摩擦会导致糜烂出现在外观未改变的皮肤上，尤其是在水疱附近（尼氏征）。皮疹可出现在皮肤的任何部位，但最常发生在黏膜、皮肤褶皱和易受创伤的部位。约60%的患者皮疹始于口腔，并可能长期局限于口腔区域，类似口腔炎。皮肤上也可出现孤立的病变，有时伴有赘生物和角化过度，尤其在儿童中，这些病变常与脓疱病、脂溢性皮炎、粉红色苔藓、大疱性多形渗出性红斑和其他皮肤病有显著相似之处。为了在这种情况下进行诊断，需要检查糜烂表面的涂片印记以检测棘层松解细胞，并进行免疫形态学研究以识别表皮中的免疫复合物。

描述了兼具天疱疮和类天疱疮特征的混合型，以及类似于杜林疱疹样皮炎的变体。该病多发于中老年，但也可见于儿童。

寻常型天疱疮通常发病迅速，大多数患者（超过 60％）首先出现口腔黏膜病变，并在很长一段时间内成为该疾病的唯一症状。该疾病也可能始于生殖器、喉部、气管黏膜病变。起初，出现单个或几个水疱，通常位于舌侧颧骨后区域。在食物或牙齿的作用下，水疱薄而松弛的覆盖物迅速破裂，露出鲜红色的糜烂面，有时在糜烂面周围可以看到水疱覆盖物的碎片。口腔黏膜糜烂区域非常疼痛：患者无法咀嚼和吞咽食物，唾液分泌明显，嘴角出现深裂，无法张开。口腔黏膜病变患者有时会去看牙医，并长期接受口腔炎治疗。3-6个月后，皮肤上会出现孤立的水疱，随着病情发展，水疱开始泛滥。天疱疮的特征是在看似无变化的、很少出现红斑的皮肤上出现松弛性水疱（单一形状的皮疹）。水疱可大可小，内容物为浆液性，一段时间后变为浑浊状，有时为出血性。随着时间的推移，水疱往往会向周围生长，相互融合形成大的扇贝形病灶。一段时间后，水疱内容物变干，形成淡黄色痂皮，痂皮脱落，留下色素沉着的继发性斑点。如果疱帽受损，则会形成鲜红色的疼痛糜烂，底部为多汁的红色，分离出厚厚的渗出液，沿其周围有疱帽的碎片。在此期间，尼氏征几乎始终呈阳性（不仅在病变附近，也出现在外观未改变的皮肤区域）。该现象的本质是临床未改变的表皮在滑动压力下发生剥离。尼氏征的一种变体是Asboe-Hansen现象：用手指按压未破水疱的表皮时，由于棘层松解，水疱面积会增大。

“梨形”现象由ND Sheklakov（1961）描述：膀胱在积液的重压下，伴有明显的膀胱棘层松解，导致膀胱底部面积增大，膀胱呈梨形。由于糜烂引起的疼痛，患者的活动受限。

水疱可能出现在水肿和红斑背景上，并倾向于聚集。一般认为，普通型天疱疮的水疱出现在未改变的皮肤上，其临床表现与杜氏疱疹样皮炎相似。在这种情况下，我们所说的是疱疹样天疱疮。文献提供了作为普通型天疱疮变体的疱疹样天疱疮的以下临床、组织学和免疫形态学标准：

• 疱疹状皮疹，伴有灼烧和瘙痒;
• 角质层基底上和角质层下棘层松解，形成表皮内水疱；
• 检测表皮细胞间隙中的 IgG。

随后，患者出现疱疹样皮疹，在外表无变化的皮肤上逐渐出现较大的松弛性水疱，临床表现呈现出寻常型天疱疮的典型特征。

糜烂缓慢上皮化，黏膜和结膜上的病灶愈合后不留瘢痕。如果继发感染或病变累及基底膜，则在原有病变部位形成瘢痕萎缩区或瘢痕。糜烂广泛发展常伴有患者全身状况恶化、不适、乏力、失眠、体温升高，有时还会出现发热。如果不及时治疗，患者会死于继发感染或恶病质。

组织病理学。病变表现为细胞间桥缺失、棘层肥厚，以及表皮深层形成表皮内腔。水疱内含圆形棘层松解Tzanck细胞。在表皮细胞间隙中可检测到IgG抗体。

组织发生。棘层松解症的病因在于粘固物质的变化，粘固物质与上皮细胞质膜外层直接接触，并在桥粒中含量较多。已证实免疫功能紊乱在粘固物质的原发性损伤中起着重要作用。直接免疫荧光法显示，皮肤中存在IgG抗体，位于表皮细胞间隙。间接免疫荧光法显示，用发光人源抗IgG血清处理后，可检测到针对表皮细胞间粘固物质成分的抗体。此外，还检测到了补体C3成分，因此我们将其归类为免疫复合物疾病。

天疱疮的免疫紊乱机制尚不明确。目前认为，主要的致病机制在于血液循环中的桥粒芯蛋白III抗原，该抗原是一种与斑块珠蛋白复合的糖蛋白，是桥粒区域细胞粘附的介质。据推测，抗原抗体反应的发生，促进棘层松解，是在蛋白酶和纤溶酶原激活剂的激活之前发生的。EP Matushevskaya（1996）通过对表皮抗原的免疫化学分析，发现了一种此前未被研究的抗原——皮肤水溶性球蛋白a2-BGK。此外，在疱液中还发现了两种特异性蛋白a2-GPVP-130和a2-GPLP-160，分别与普通型天疱疮和叶状型天疱疮相关。研究表明，该病会损害包括胸腺和皮肤在内的各个层面的免疫系统；家族性病例提示遗传因素可能发挥了作用；此外，一些组织相容性抗原的检测结果也显示该病的检出率有所升高。尤其值得一提的是，已证实该病与 HLA-A10、HLA-A26、HLA-DRW6、HLA-DRW4 和 BW38 存在关联。目前认为，DRw6 血清型携带者罹患该病的风险增加 2.5 倍；天疱疮的易感性与 DQ 基因座的 DQw3 和 DQwl 等位基因的连锁不平衡有关。已发现同一基因座的一个新等位基因 (PV6beta)，并已提出使用 PV6beta 等位基因特异性寡核苷酸检测来诊断早期或非典型病例。病毒感染的作用尚未得到证实。主要表现为B细胞免疫功能改变，但病程较长时，T细胞功能也会出现缺陷。白细胞介素-2合成不足已被证实。植物性天疱疮的特征是糜烂区域出现乳头瘤样疣状增生，主要位于皮肤褶皱处和口周。部分患者的皮损可能与植物性脓皮病相似，因为出现伴有脓疱成分的植物性病变（Hallopeau植物性天疱疮）。此类病例的鉴别诊断指标是直接免疫荧光检测发现IgG，该IgG与表皮中的抗原形成免疫复合物。此类植物性天疱疮的治疗进展优于经典的诺伊曼变异型。

病理形态学。棘层肥厚，表皮增生和真皮乳头延长，上皮索细胞增生。疣状赘生物区域可见棘层肥厚、乳头状瘤病、表皮内脓肿，脓肿内含嗜酸性粒细胞。这些脓肿是植物性天疱疮的特征。Hallopeau 型皮损中，水疱-脓疱灶可见棘层松解，脓疱周围可见小的基底上裂隙。腔内充满嗜酸性粒细胞和棘层松解细胞。

为确保正确诊断，有必要对病变部位的皮肤进行活检，活检样本最好是新鲜的小水疱。天疱疮的早期症状是表皮细胞间水肿和马氏层下部细胞间桥（桥粒）破坏。由于上皮细胞之间失去联系（棘层松解），首先会形成裂纹，然后出现水疱，主要位于基底层上方。鼻细胞虽然彼此失去联系，但仍然附着在基底膜上。水疱腔通常包含圆形棘层松解细胞，这些细胞具有大的深染核和淡色的细胞质。棘层松解也可在毛囊上皮鞘中观察到，与表皮一样，此处也会形成裂纹，主要位于基底层上方。在旧水疱中，会出现以下情况：表皮再生，其底部覆盖多层上皮细胞。在膀胱盖脱落处，其底部覆盖有基底层细胞。在愈合过程中，可见真皮乳头增生和表皮增生的延长（有时延长程度显著）。在这些情况下，组织学表现类似于植物性天疱疮。真皮层可出现明显的炎症改变。浸润物由嗜酸性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞组成。

黏膜上也发现了类似的变化。当口腔黏膜受到影响时，很难切除整个水疱，因此需要通过涂片印迹进行诊断。其中，使用罗曼诺夫斯基-姬姆萨法染色后可发现棘层松解细胞（Tzanck 试验）。但该测试仅作为补充，而不能替代组织学检查。对水疱区域及其临床未发生变化的区域进行电子显微镜检查，发现细胞间接触面积发生重大变化。在棘层松解的初始阶段，几乎在整个马尔皮基层长度上都检测到了细胞间质的变化，这导致形成桥粒连接的能力丧失。失去彼此连接的细胞变圆，其中的张力丝数量减少。它们聚集在细胞核周围，然后发生溶解并消失。

该型天疱疮的组织发生与普通天疱疮相同。

落叶型天疱疮的特征是水疱位于表皮，因此临床上不易察觉，很快就会被鳞状痂皮覆盖，这些痂皮经常由于反复形成水疱而分层。该病灶通常呈全身性，与普通天疱疮不同，它伴有炎症反应，使其病变类似于剥脱性红皮病、牛皮癣、脂溢性皮炎和其他皮肤病。粘膜很少受到影响。尼氏征表现为急性阳性，伴有外伤，出现大面积糜烂面。该类型的预后不如普通天疱疮。

病理形态学。新鲜皮损中，棘层松解通常发生在颗粒层或其正下方，并伴有角质层下水疱的形成。棘层松解可能发生在水疱的底部和顶部。有时，由于棘层松解，角质层和部分颗粒层可能会分离，但不会形成水疱。在裂隙的周围，表皮细胞没有桥粒，容易分离，因此也可能在表皮中部形成裂隙。基底层上方的整个表皮也可能分离。在病程较良性的陈旧性皮损中，通常可见棘层肥厚、乳头状瘤病和角化过度，有时毛囊口内可见角化过度栓塞。在角化过度区域，可以观察到单个细胞的固缩和异色，类似于 Darier 病中的“颗粒”外观；在真皮中，有中度明显的浸润，有时伴有嗜酸性粒细胞。

组织发生。落叶型天疱疮水疱的形成也基于棘层松解，棘层松解是病理性抗原抗体反应的结果，但自身抗体针对的抗原与上述类型天疱疮不同，即桥粒蛋白I，它是桥粒的另一个重要蛋白质成分，与斑块珠蛋白I形成复合物。此外，所谓的嗜酸性海绵状水肿在病理过程的早期阶段（有时在棘层松解发生之前）在表皮中发现，形态学上类似于杜林疱疹样皮炎，也可能在水疱的形成中发挥作用。在疾病的这一阶段，电子显微镜检查可发现细胞间胶质溶解和桥粒数量减少。张力丝位于核周，类似于角化不良。在这种类型的天疱疮中，在表皮的细胞间隙中检测到与普通天疱疮相同的自身抗体。

我们认为红斑性天疱疮是落叶性天疱疮的一种有限变体，但有人认为它是天疱疮的一种独立形式，或天疱疮与红斑狼疮的混合体。这两种疾病的临床和形态学特征均有体现。皮损主要位于背部、胸部和肩胛间区域。它们具有天疱疮（水疱）、红斑狼疮（红斑，有时萎缩）和脂溢性皮炎（鳞状痂皮层）的临床症状，也可能类似于脓疱疮和渗出性银屑病。尼氏征阳性，常可见粘膜改变。

病理形态学。其改变与落叶型天疱疮相似。在陈旧性病变中，可见毛囊角化过度，并伴有棘层松解和颗粒层角化不良。红斑狼疮与红斑天疱疮临床相似，但仅在组织学上存在区别。红斑天疱疮的棘层松解、水疱位于表皮颗粒层，以及真皮内有轻微炎性浸润，这些特征使其与红斑狼疮相鉴别。

组织发生。电子显微镜下观察表皮变化与落叶型天疱疮相似，自身免疫状态亦相似。然而，本病的直接免疫荧光法显示基底膜发光，这是由于免疫球蛋白G沉积所致，以及抗核抗体的存在，这是自身免疫性疾病的典型特征。Th. Van Joost 等人（1984 年）对脂溢性天疱疮进行了免疫形态学研究，发现本病的发病机制主要源于T细胞抑制因子功能缺陷，表现为自身抗体过度生成。

鉴别诊断。寻常型天疱疮必须与其他形式的真性天疱疮、类天疱疮、杜林病和其他水疱性疾病相鉴别。

在植物性天疱疮的临床过程中，有经典型（Neumann 型）和良性型（Gallopeau 型）之分。

症状。诺伊曼型皮疹表现为突然出现松弛性水疱，如同寻常型皮疹一样，水疱盖迅速裂开，露出椭圆形、圆形或不规则形的鲜红色糜烂，糜烂通常向周围生长。皮疹常出现在自然开口周围和皱褶处（腹股沟-股沟、臀间、腋窝、乳腺下、脐部）。随着时间的推移（第5-6天），糜烂表面会长出多汁、细小、鲜红色的赘生物，并伴有恶臭的分泌物。糜烂赘生物的数量和大小都会增加。糜烂边缘可能出现脓疱。大多数患者的尼氏征呈阳性。

良性生长性天疱疮（Gallopeau型）皮损主要位于皮肤间擦部位，较少发生于口腔黏膜。病程较为平稳。此类天疱疮常伴有脓疱和毛囊成分，并融合形成带有赘生物的浸润性斑块。

组织病理学。在疾病早期，水疱和糜烂区域的组织学特征与普通天疱疮相似。乳头状瘤和疣状生长的特征是乳头状瘤病和棘皮症，并伴有由嗜酸性粒细胞组成的表皮内脓肿。对患者表皮细胞间隙进行免疫形态学检查，可发现IgG沉积。

鉴别诊断。诺伊曼增殖性天疱疮必须与普通天疱疮、继发性复发性梅毒、药物引起的中毒性皮病（碘皮病、溴皮病）、毛囊角化不良症 Darier 的增殖形式、慢性家族性良性天疱疮 Hailey-Hailey 相鉴别。

落叶型天疱疮比普通型天疱疮少见得多。

症状。落叶型天疱疮具有特征性特征：在未改变或轻度过敏的皮肤上出现表皮松弛、表皮薄的水疱。即使轻轻触碰或水疱液挤压，表皮也会迅速破裂。在这种情况下，会露出多汁的鲜红色糜烂，并伴有渗出液，这些糜烂液很快会干涸，形成层状鳞屑性痂皮。大面积糜烂区域被层状痂皮覆盖，类似于剥脱性红皮病。落叶型天疱疮的一个重要临床体征是，在先前糜烂的部位，痂皮下反复出现（有时是持续性的）表皮水疱。

尼氏症状（该症状最初以叶状形式描述）在皮损附近和远处皮肤区域均有明显表现。与其他类型一样，患者的全身状况也会受到干扰（体温升高、继发感染、恶病质）。

组织病理学。组织学上，落叶型天疱疮表现为棘层松解，通常位于颗粒层或其下（角质层下裂隙），且棘层松解明显。真皮内可见明显的炎性浸润。在表皮细胞间隙中可检测到IgG抗体。

鉴别诊断。落叶型天疱疮必须与各种来源的红皮病（继发性红皮病、中毒性天疱疮）、普通天疱疮、杜林疱疹样皮炎（水疱型）、红斑（脂溢性）天疱疮的中毒性表皮坏死松解症等相鉴别。

红斑性（脂溢性）天疱疮（Senier-Usher 综合征）是真性天疱疮的变体之一，其表现为经常出现向普通天疱疮或叶状天疱疮转变的情况。

症状：红斑性天疱疮具有红斑狼疮、天疱疮、脂溢性皮炎等皮肤病的症状。

皮疹通常早期出现在头皮、面部皮肤（面颊区域或鼻梁，并向邻近的面颊、前额区域过渡），随后病变出现在躯干。观察到具有清晰边界的红斑病变，其表面有薄的或松散的灰色鳞状痂皮。在渗出的情况下，病变被灰黄色或褐色痂皮覆盖。痂皮是由于在病变或邻近皮肤区域形成的水疱渗出物干燥而出现的。出现的水疱通常对患者或医生都不易察觉，因为它们很薄且松弛。它们很快破裂并被致密或松散的痂皮覆盖，可以相互融合或长时间保持孤立。大多数患者的尼氏征呈阳性。

在头皮上，皮疹可能类似于脂溢性皮炎。

约三分之一的患者粘膜受到影响。病程较长，可出现缓解。

组织病理学。组织病理学检查可见表皮角质层或颗粒层下出现裂隙或大疱，类似落叶型天疱疮。毛囊角化过度通常是红斑天疱疮的特征性表现。

采用直接免疫荧光法，在红斑性天疱疮患者的表皮细胞间隙中检测到固定的IgG。

鉴别诊断。红斑（脂溢性）天疱疮必须与红斑狼疮、脂溢性湿疹、普通型天疱疮、落叶型天疱疮、巴西天疱疮、Sneddon-Wilkinson 角膜下脓疱性皮肤病相鉴别。

天疱疮的治疗

由于天疱疮是一种自身免疫性疾病，因此其治疗应完全针对其致病性。在这方面，天疱疮患者的现代治疗采用皮质类固醇激素药物进行，包括两个阶段：

1. 在医院环境中达到最佳效果（新皮疹完全停止、形态元素消退）；
2. 在药房的密切监督下，以维持剂量进行长期门诊治疗。

根据病情严重程度、发作频率和患者体重，医生会开出大剂量的皮质类固醇。根据不同作者的说法，剂量为每公斤患者体重1-2毫克。为了减少皮质类固醇的剂量和副作用，并提高疗效，通常会将糖皮质激素与甲氨蝶呤合用。

根据不同方案进行联合用药。一些作者建议在皮质类固醇达到疗效后再开具免疫抑制剂。另一些作者建议在治疗开始时开具甲氨蝶呤，每周一次，每次10-15毫克。

免疫抑制剂，尤其是甲氨蝶呤，能够抑制抗体合成，减缓过敏过程，并具有非特异性抗炎作用。与其他细胞抑制剂相比，甲氨蝶呤（EBEWE）的有效性和耐受性最为理想。

环孢素A（Sandimmune-Neoral）可有效治疗天疱疮。环孢素的初始剂量为每公斤体重2.5毫克。将环孢素与皮质类固醇联合使用可增强疗效。

为了增强皮质类固醇的治疗效果，可在治疗中添加系统性酶（phlogenzym、wobenzym）。剂量取决于病情严重程度，平均每日3次，每次2-3片。

为了恢复紊乱的蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢，增强免疫生物过程的活性，并减少脱钙，应在皮质类固醇疗法中添加合成代谢激素——瑞他博利。瑞他博利还能刺激体内蛋白质的合成。

外用苯胺染料、乳膏、含有糖皮质激素和抗生素的软膏以及促进上皮化的药物。

为了改善患处的代谢过程、微循环和上皮化，一些作者在基础治疗中加入了激光治疗。

由于活动性天疱疮患者的血清中含有针对表皮细胞间质和循环免疫复合物的抗体，因此采用血浆置换、血浆吸附和血液吸附的方法从血管床中清除这些物质。