隐球菌脑膜炎

脑膜炎症不仅可由细菌、病毒和原生生物引起，还可由真菌感染引起。隐球菌性脑膜炎是由荚膜酵母菌新型隐球菌引起的，该菌是人类的机会性病原体。[ 1 ] 该病因Otto Busse和Abraham Buschke于1894年首次描述，故命名为Busse-Buschke病。[ 2 ]

根据 ICD-10，该疾病的代码为 G02.1（在中枢神经系统炎症性疾病部分），在真菌病（即真菌病）部分的代码为 B45.1。

流行病學

每十例隐球菌性脑膜炎病例中就有八例发生在感染艾滋病毒/艾滋病的人群中。

根据2017年春季发表在《柳叶刀传染病》杂志上的数据，这种真菌每年在HIV或艾滋病患者中导致约22万例隐球菌性脑膜炎病例，超过18万人死亡。大多数隐球菌性脑膜炎病例发生在撒哈拉以南非洲地区。

据世界卫生组织统计，2017年，非洲共登记隐球菌性脑膜炎病例16.58万例，亚洲国家共登记隐球菌性脑膜炎病例4.32万例，北美洲和南美洲共登记隐球菌性脑膜炎病例0.97万例，欧洲国家共登记隐球菌性脑膜炎病例4.4万例。

原因 隐球菌脑膜炎

此类脑膜炎的病因是感染新型隐球菌（银耳菌纲，丝状担孢菌属）。该菌存在于环境中：土壤（包括灰尘）、腐木、鸟类（鸽子）和蝙蝠的粪便等。感染通过空气传播——通过吸入真菌的担孢子气溶胶。尽管在大多数对疾病发展具有足够免疫力的人群中，新型隐球菌不会导致疾病发展，而是一种兼性细胞内机会性微生物（不会感染其他人）。另请参阅 -隐球菌 - 隐球菌病的病原体[ 3 ]

通常，隐球菌性脑膜炎发生在 HIV 感染者（IVB 期）中，作为继发感染，以及发生在免疫系统功能较弱且患有其他疾病并伴有长期免疫抑制的人群中。 [ 4 ]

隐球菌性脑膜炎被认为是隐球菌病的一种脑部或肺外形式，它是由新型隐球菌从呼吸道和肺部血源性播散到脑和脊髓后发展而来的。[ 5 ]

風險因素

增加患隐球菌性脑膜炎风险的因素包括：

• 新生儿期（新生儿期）和婴儿早产；
• 肿瘤疾病（包括白血病、多发性黑色素瘤、淋巴肉瘤）、艾滋病毒感染者和艾滋病患者的免疫系统减弱；
• 糖尿病;
• 病毒性肝炎和其他免疫复合物疾病；
• 镰状细胞性贫血；
• 在有肿瘤诊断的情况下进行化疗；
• 超过允许的电离辐射水平；
• 长期接受抗生素或类固醇治疗；
• 安装血管内导管和分流器；
• 骨髓或内脏器官移植。

發病

隐球菌受到多糖荚膜（抑制吞噬作用）的保护，免受人体免疫细胞的侵害，并分泌蛋白酶、尿素酶、磷脂酶和核酸酶——这些酶能够破坏宿主细胞。[ 6 ]

隐球菌病的发病机制就在于这些酶通过裂解细胞膜、修饰分子、破坏细胞器功能和改变细胞骨架来损伤细胞。[ 7 ]

真菌丝氨酸蛋白酶能破坏细胞蛋白的肽键，裂解免疫球蛋白和免疫效应细胞的蛋白质，新型隐球菌在单核吞噬细胞（巨噬细胞）内复制，从而促进其扩散。[ 8 ]

此外，隐球菌还会穿过内皮细胞并被感染的巨噬细胞携带，破坏血脑屏障 (BBB) 的完整性。这种真菌会通过血液扩散到脑脊液，进而进入脑的软膜，在脑组织中形成真菌细胞“菌落”，形成凝胶状假性囊肿。[ 9 ]

症狀 隐球菌脑膜炎

隐球菌性脑膜炎的最初症状是发烧（体温升至+38.5-39°C）和严重头痛。

临床症状还包括恶心、呕吐、癫痫、颈部僵硬、眼睛对光敏感性增加以及意识和行为障碍。[ 10 ]

专家指出，脑膜综合征的发展比脑膜细菌感染要慢。

並發症和後果

隐球菌引起的真菌性脑膜炎的并发症和后果是：

• 颅内压明显升高；
• 单独性脑神经损伤，伴有面神经轻瘫/麻痹和视神经萎缩性改变（导致眼科问题）；
• 炎症过程扩散至大脑皮层下和大脑半球的组织 - 隐球菌性脑膜脑炎；
• 脑脓肿（隐球菌病）的发展；
• 积液进入硬膜下腔（脑硬脑膜下）；
• 脊髓损伤；
• 精神变化和认知功能下降。

診斷 隐球菌脑膜炎

除了病史和体格检查外，对脑膜炎隐球菌感染的诊断必然包括血液检查：一般临床和生化检查、血清中隐球菌蛋白抗体的分析以及血液培养。

进行腰椎穿刺，对脑脊液进行抗原分析，并对脑脊液进行细菌镜检分析（细菌培养）。[ 11 ]

仪器诊断是使用胸部X光和脑部磁共振成像进行的。

鑑別診斷

鉴别诊断包括细菌和病毒引起的脑膜炎和脑膜脑炎，以及由真菌荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮芽生菌或阿米巴原虫（包括福氏耐格里阿米巴原虫）引起的脑损伤。

治療 隐球菌脑膜炎

病因治疗的目的是消灭隐球菌，使用抗真菌药物。

治疗方案包括静脉注射（滴注、经中心静脉导管或腹腔灌注）多烯类抗真菌抗生素两性霉素B（Amphocyl），并联合使用具有杀真菌和抑真菌作用的抗真菌药物氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）或氟康唑。这些药物的剂量根据患者的体重计算。

必须持续监测患者的状况，因为两性霉素 B 对肾脏有毒性作用，氟胞嘧啶的副作用可能包括抑制骨髓造血功能、呼吸或心脏骤停、以表皮坏死松解症形式出现的皮肤病变等。

根据美国传染病学会 (IDSA) 2010 年更新指南中发布的建议，治疗方案十年来未变。一线抗真菌治疗基于以下三类患者的诱导、巩固和维持治疗：[ 12 ]

HIV相关疾病

• 诱导治疗
  • 两性霉素 B 脱氧胆酸盐（0.7-1.0 mg/kg/天）+ 氟胞嘧啶（100 mg/kg/天，口服），疗程 2 周（证据 A1）
  • 脂质体两性霉素 B（3-4 mg/kg/天）或脂质复合物两性霉素 B（5 mg/kg/天；监测肾功能）+ 氟胞嘧啶（100 mg/kg/天），疗程 2 周（证据 B2）
  • 两性霉素 B 脱氧胆酸盐（0.7 至 1.0 mg/kg/天）或脂质体两性霉素 B（3 至 4 mg/kg/天）或两性霉素 B 脂质复合物（5 mg/kg/天，对于不能耐受氟胞嘧啶的患者），疗程 4 至 6 周（B2 证据）
• 诱导疗法的替代方案
• 两性霉素B脱氧胆酸盐+氟康唑（证据B1）
• 氟康唑 + 氟胞嘧啶（证据 B2）
• 氟康唑（证据 B2）
• 伊曲康唑（证据 C2）
• 氟康唑（400 毫克/天），疗程 8 周（数据 A1）
• 氟康唑（200 mg/天），疗程1年或以上（证据A1）
• 伊曲康唑（400 mg/天），疗程1年或以上（证据C1）
• 两性霉素 B 脱氧胆酸盐（1 mg/kg/周），疗程 1 年或以上（证据 C1）
• 巩固治疗
• 支持疗法
• 维持治疗的替代方案

移植相关疾病

• 诱导治疗
  • 脂质体两性霉素 B（3-4 mg/kg/天）或脂质复合物两性霉素 B（5 mg/kg/天）+ 氟胞嘧啶（100 mg/kg/天），疗程 2 周（证据 B3）
• 诱导疗法的替代方案
• 脂质体两性霉素 B（6 mg/kg/天）或脂质复合物两性霉素 B（5 mg/kg/天），疗程 4-6 周（证据 B3）
• 两性霉素 B 脱氧胆酸盐（0.7 mg/kg/天），疗程 4-6 周（证据 B3）
• 氟康唑（400至800毫克/天），疗程8周（证据B3）
• 氟康唑（200至400毫克/天），疗程6个月至1年（证据B3）
• 巩固治疗
• 支持疗法

非HIV/移植相关疾病

• 诱导治疗
  • 两性霉素 B 脱氧胆酸盐（0.7 至 1.0 mg/kg/天）+ 氟胞嘧啶（100 mg/kg/天），疗程 4 周或更长时间（证据 B2）
  • 两性霉素B脱氧胆酸盐（0.7～1.0mg/kg/天），疗程6周（B2证据）
  • 脂质体两性霉素 B（3-4 mg/kg/天）或脂质复合物两性霉素 B（5 mg/kg/天）与氟胞嘧啶联合使用，4 周（证据 B3）
  • 两性霉素B脱氧胆酸盐（0.7mg/kg/天）+氟胞嘧啶（100mg/kg/天），疗程2周（证据B2）
• 巩固治疗
• 氟康唑（400至800毫克/天），疗程8周（证据B3）
• 氟康唑（200毫克/天），疗程6-12个月（证据B3）
• 支持疗法

两性霉素B与氟胞嘧啶的联合用药已被证实是清除感染最有效的方法，并且比单用两性霉素具有更大的生存获益。然而，由于氟胞嘧啶价格昂贵，在资源有限、疾病负担较重的地区往往难以获得。两性霉素B与氟康唑的联合用药已被研究，并显示出比单用两性霉素B更优的疗效。[ 13 ]，[ 14 ]，[ 15 ]

如果不治疗，临床病程会发展为意识模糊、癫痫、意识水平下降和昏迷。

对于镇痛药无效的头痛，可在充分进行CT或MRI神经影像学评估后，行脊髓减压术治疗。单次腰椎穿刺可安全引流的脑脊液量尚不清楚，但通常最多可引流30 ml脑脊液，且每引流10 ml脑脊液后需进行压力检查。[ 16 ]

預防

首先，在免疫系统较弱的情况下，有必要预防新型隐球菌感染。[ 17 ] 建议避免去多尘的地方和接触土壤的工作，HIV 感染者应接受持续的抗逆转录病毒治疗。

預測

如果不进行治疗，任何真菌性脑膜炎的预后都很差。

初步预后取决于死亡率预测因素，例如以下[ 18 ]，[ 19 ]：

• 脑脊液开放压力大于25cmH2O。
• 脑脊液白细胞计数低
• 感觉障碍
• 晚期诊断
• 脑脊液抗原滴度升高
• 感染清除率
• 脑脊液中酵母菌的数量超过 10 mm3 ^（巴西的常见做法）[ 20 ]
• 除了已经提到的因素外，非 HIV 相关患者及其预后因素如下：
  • 炎症反应较弱的标志物
  • 没有头痛
  • 原发性血液系统恶性肿瘤
  • 慢性肾脏或肝脏疾病

各国的死亡率因资源状况而异。美国和法国的死亡率仍然很高，10周死亡率在15%至26%之间，由于诊断较晚和免疫反应功能失调，未感染HIV的患者死亡率甚至更高。另一方面，在资源匮乏的国家，由于就诊较晚以及缺乏药物、血压监测和最佳监测手段，10周死亡率从30%上升到70%。