常见变异性免疫缺陷：症状、诊断、治疗

常见变异性免疫缺陷病 (CVID) 是一组异质性疾病，其特征是抗体合成缺陷。CVID 的患病率为 1:25,000 至 1:200,000，男女比例相等。

常见变异型免疫缺陷病的发病机制

大多数患者的分子缺陷不明，这类患者可能兼有多种疾病。CVID病例大多为散发性，但已观察到家族性变异，以及同一家族中存在常见变异性免疫缺陷症（CVID）和选择性IgA缺陷症（SIG）的病例，提示这两种疾病可能是单个基因突变的等位基因变异。

为寻找常见变异型免疫缺陷症（CIVID）的遗传基础，人们进行了无数次尝试，最终发现了该类疾病的首例缺陷，即位于2号染色体长臂上的可诱导共刺激分子 (ICOS) 基因突变。ICOS 由活化的T淋巴细胞表达，其与B淋巴细胞上配体的相互作用是晚期B细胞分化和记忆B细胞形成的必要条件。迄今为止，已有9例携带该突变的患者被报道。

最近，在181名接受筛查的患者中，17名CVID患者发现了编码跨膜钙激活剂和调节剂(TACI)的TNFRSF13B基因突变。TACI由B淋巴细胞表达，对其与巨噬细胞和树突状细胞的相互作用至关重要。

目前，世界卫生组织专家将常见变异型免疫缺陷症（CVID）归类为以抗体生成障碍为主的一类免疫缺陷症，但大量数据显示，该病存在T淋巴细胞损伤。因此，免疫球蛋白生成减少可能与T细胞调节其合成的障碍有关，也就是说，CVID在更大程度上是一种联合免疫缺陷症。

实验室变化

通常，在变异性免疫缺陷症中，三种主要免疫球蛋白的浓度会降低；也可能只降低两种，例如IgA和IgG，甚至一种IgG。所有患者均存在特异性抗体形成障碍，

大多数患者的 B 淋巴细胞数量没有变化，但它们通常具有不成熟的表型和有限的超突变，以及记忆 B 细胞数量的减少。

许多患者存在T淋巴细胞减少、CD4/CD8比例异常（由于CD4+减少和CD8+增加）以及T淋巴细胞库受限。在非特异性，尤其是特异性丝裂原的影响下，CVID患者的淋巴细胞增殖和IL-2生成显著受损。有证据表明，活化T细胞CD40配体表达减少，并且通过共刺激分子CD40-CD40L和CD28-B7的信号传递存在缺陷，这导致一些CVID患者的B细胞分化受损。

巨噬细胞连接缺陷在常见变异性免疫缺陷症（CVID）的细胞疾病级联发展中起着重要作用，表现为胞内含IL-12的单核细胞数量增加，这与IFN-γ阳性T细胞数量增加相关。这种失衡导致免疫应答转向Th1型，也解释了常见变异性免疫缺陷症患者T细胞无法形成抗原特异性记忆细胞，以及患者易出现慢性炎症和肉芽肿性并发症的原因。

此外，有证据表明树突状细胞的成熟和分化受损，导致 T 淋巴细胞有效运作所必需的抗原呈递受损。

常见变异型免疫缺陷症的症状

寻常变异性免疫缺陷症（CVID）的首发症状可在任何年龄出现，通常在20-40岁时确诊。儿童中，寻常变异性免疫缺陷症通常在青少年时期发病，但也不排除早期出现首发症状的情况，例如无丙种球蛋白血症。

可以怀疑患有常见变异性免疫缺陷病的临床表现范围非常广泛：一些患者的首发临床表现是反复发作的肺炎，而另一些患者的首发临床表现则是血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或结肠炎。

寻常变异型免疫缺陷病（CVID）的感染并发症主要表现为呼吸道和胃肠道细菌性病变、化脓性脑膜炎和贾第鞭毛虫病。肺炎是CVID最常见的表现之一。这些并发症常伴有支气管扩张或慢性化。除了常见的细菌感染外，还可能出现机会性感染，例如肺孢子虫肺炎。

CVID患者易患由支原体和脲原体引起的化脓性关节炎。化脓性关节炎常发生于已患有类风湿性关节炎的CVID患者。本文介绍了一例以马尔尼菲青霉菌全身感染为背景的化脓性关节炎病例，抗真菌治疗联合替代疗法疗效显著。

病毒性肝炎（尤其是丙型肝炎）在患有普遍性变异性免疫缺陷症（CVID）的患者中较为严重（有时甚至致命），临床和实验室检查结果明显异常，并可能迅速导致并发症，发展为慢性活动性肝炎，甚至肝移植后也可能复发。在CVID中，单纯疱疹病毒感染很常见，且可能病情严重。

患有心血管疾病（CVID）以及其他体液缺陷的患者对肠道病毒高度敏感。肠道病毒性脑脊髓炎病情极其严重，严重危及生命；肠道病毒性脊髓灰质炎和皮肌炎样疾病，以及皮肤和黏膜病变，均可能引发。

其他病毒也可能引发严重疾病。例如，细小病毒B19可导致红细胞发育不全。

除了感染性肺部病变外，CVID患者中还报道有非干酪性肉芽肿，这与结节病有很多相似之处。无菌性非干酪性肉芽肿和干酪性肉芽肿可发生于肺、皮肤、肝脏和脾脏。CVID患者各器官出现肉芽肿性炎症的原因可能是T细胞对巨噬细胞活化的调控功能受损。

自身免疫症状严重，可决定预后。有时，自身免疫性疾病是心血管疾病（CVID）的首发临床表现：关节炎、非特异性溃疡性结肠炎和克罗恩病、硬化性胆管炎、吸收不良和肠病、系统性红斑狼疮、肾炎、肌炎、自身免疫性肺病（以淋巴间质性肺炎为代表）、中性粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、恶性贫血、全秃、视网膜血管炎。一位患者可能同时出现几种自身免疫综合征，例如：关节炎、脱发和血细胞减少症，或系统性红斑狼疮，随后出现肠病和肾炎。

胃肠道病变在常见变异性免疫缺陷症（VID）的症状中占有重要地位。在25%的VID病例中，胃肠道疾病表现为溃疡性结肠炎、直肠炎、克罗恩病、肠道结节性淋巴组织增生、吸收不良、贾第鞭毛虫病、蛋白丢失性肠病、口炎性腹泻样综合征、弯曲杆菌病以及其他较为罕见的综合征。除感染外，自身免疫机制在胃肠道病变的发生发展中也起着重要作用。

CVID 患者恶性肿瘤、结节样肉芽肿和非恶性淋巴组织增生的发病率显著升高。在一般变异性免疫缺陷患者中，不仅外周淋巴结肿大，胸腔内淋巴结肿大也较为常见。分析恶性肿瘤的发病率时，15% 的病例可检出各种肿瘤。非霍奇金淋巴瘤和胃腺癌的发病率已证实升高；此外，霍奇金淋巴瘤、肠癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的发病率也较高。

常见变异型免疫缺陷病的诊断

由于大多数常见变异型免疫缺陷病例无法进行确认性分子遗传学研究，因此排除低丙种球蛋白血症的其他原因尤为重要。

根据欧洲免疫缺陷研究学会 (ESID) 的标准，如果男女个体中两种或三种主要免疫球蛋白亚型 (IgA、IgG、IgM) 显著下降（中位数下降 2 个标准差以上），并具有以下特征之一，则极有可能诊断为常见变异性免疫缺陷症：

• 2岁以上出现免疫缺陷；
• 缺乏同种血凝素和/或对疫苗的反应不佳；
• 必须排除其他众所周知的无丙种球蛋白血症原因。

常见变异型免疫缺陷病的治疗

与其他体液缺陷一样，常见变异性免疫缺陷症（CVID）的治疗基础是免疫球蛋白替代疗法。然而，在大多数情况下，该疗法并不能预防所有感染问题，因此许多患者需要预防性抗菌治疗。皮质类固醇用于治疗肉芽肿性疾病。在自身免疫性疾病和肿瘤病变的治疗中，应采用针对具体疾病的治疗方案。CVID不进行造血干细胞移植。

预报

一项研究表明，在进行替代疗法和抗菌治疗的情况下，常见变异型免疫缺陷症患者的平均死亡年龄为42岁，主要死因是肿瘤和慢性肺部疾病。

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