Toxiderma

中毒皮病（毒皮病）是一种常见的毒性过敏性疾病，主要表现为皮肤和粘膜，由通过摄入或肠胃外给药、吸入或通过皮肤和粘膜大量吸收进入体内的化学物质（药物，较少为蛋白质过敏原）经血源性播散引起。

“中毒皮病”一词由G·亚达森（18%）首次提出，他指出该病主要源于药物。许多国内外学者认为，药物性中毒皮病是药物病最常见的表现形式。

原因 毒素

中毒皮病的病因主要有：

• 药物（抗生素、磺胺类药物、镇痛药、巴比妥类药物、B 族维生素、奴佛卡因、呋喃西林、利凡诺等）；
• 化学物质（铬、镍、钴、钼、砷、汞等）；
• 食品（防腐剂、异国水果、鸡蛋、巧克力、咖啡、蘑菇、鱼、坚果等）。

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風險因素

风险因素包括：遗传倾向、神经内分泌疾病、消化系统疾病、菌群失调、引起特定内毒素反应的微生物快速分解。

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發病

药物治疗的副作用和并发症按病因可分为毒性代谢性、过敏性、感染性、神经性以及停药引起的副作用和并发症。

毒性代谢并发症通常与药物的化学和药理特性、过量服用、使用时间、累积作用、协同作用等因素有关。毒性并发症通常具有特异性，通常为特定药物或一组化学结构相似的药物（例如汞、砷、卤素）所致。

对化学（药物）或蛋白质物质的过敏反应通常与患者个体的超敏反应有关。化学或蛋白质过敏原进入体内后，会刺激免疫系统的防御机制。中毒皮病导致皮肤组织损伤时发生的免疫反应，根据病程和发展机制，可分为速发型超敏反应 (ITH) 和迟发型超敏反应 (DTH)，后者属于细胞毒性免疫反应。

免疫活性细胞（B淋巴细胞、浆细胞）产生的特异性抗体浓度、肥大细胞膜上固定抗体的数量以及抗原与固定抗体之间的特定比例，是引发速发型过敏反应的重要因素。青霉素和链霉素的皮肤试验结果证实了这一点。

在服用磺胺类药物、吡唑啉酮衍生物（氨基比林、安乃近）和巴比妥酸（鲁米那、巴比妥酸）后的最初几个小时内，仅发生或主要发生的药物反应的例子是荨麻疹型中毒皮病、渗出性多形红斑和固定性红斑。

迟发型过敏反应是由细胞引起的，主要是T淋巴细胞和巨噬细胞，以及淋巴因子（转移因子）和胸腺激素。

在DTH的形成过程中，抗原（化学物质、蛋白质）反复进入体内，导致致敏淋巴细胞迁移到存在皮肤蛋白固定抗原的区域。致敏淋巴细胞与固定抗原发生反应，分泌具有炎症和调节特性的细胞介质淋巴因子。调节性淋巴因子（转移因子）可激活T细胞和B细胞的功能。炎症淋巴因子包括细胞毒素，致敏淋巴细胞（特异性T细胞效应细胞）借助细胞毒素直接参与细胞的免疫裂解；以及体液炎症因子，它可增加毛细血管壁的通透性，从而促进细胞从血液迁移到过敏性炎症区域。最常见的是，DTH类型的毒性过敏反应表现为斑点状丘疹和斑点状水疱，以出血性成分为主。

人体对化学物质摄入的免疫反应可能涉及T细胞毒性反应，这种反应由致敏淋巴细胞（效应T细胞）和溶解细胞的巨噬细胞共同进行。细胞破坏是通过与侵袭细胞直接接触，后者释放细胞毒素——酸性水解酶来实现的。细胞毒性作用在大疱性中毒性皮病和莱尔综合征的发病机制中尤为明显，这些疾病的主要病理形态学症状是表皮松解症。

药物毒性作用或过敏反应导致细胞和细胞间结构损伤，使其具有自身抗原性，从而引发自身抗体的形成。在适当条件下，“自身抗原-自身抗体-免疫复合物”会增强细胞、器官、组织和血管的损伤过程。

自身变态反应在血管炎、系统性红斑狼疮、湿疹样病变等药物反应的发病机制中起着重要作用。

某些类型的中毒皮病的发生发展，应考虑皮肤微生物因素的损伤和致敏作用。溴和碘制剂作用于皮肤，会改变皮脂的化学性质，从而诱发葡萄球菌感染，而葡萄球菌感染是溴皮病和碘皮病等中毒皮病的发病机制之一。

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症狀 毒素

中毒皮疹的症状通常以多形性炎性皮疹为特征，较少以在健康状况普遍恶化的背景下出现的单形性炎性皮疹为特征。

斑点丘疹在使用抗生素（青霉素、链霉素、奥利格特林、灰黄霉素、拉米地尔）、止痛药、B族维生素、奴佛卡因、利凡诺、呋喃西林等药物后更易出现。炎症性斑点通常充血，大小从针尖状到融合性红斑不等，通常遍布整个皮肤，通常从上到下蔓延，或主要影响褶皱处或受到额外物理压力的部位。

伴有斑点的结节性皮疹通常呈播散性，有时易于集中和融合，通常表现为圆形、亮粉色的淋巴样丘疹。随着病情进展，通常在第4-5天，斑点和丘疹表面会出现脱皮，通常为细腻的半透明鳞屑，覆盖皮疹元素的整个表面。

在有效治疗的影响下，皮疹会消退，在极少数情况下会留下不稳定的含铁血黄素色素沉着。

皮疹常伴有瘙痒、发热（最高38°C）、全身不适、发冷、头痛。血液中可见中度白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。

固定性（磺胺类）红斑

1894年，法国皮肤科医生L. Brocq首次提出了“固定性皮疹”这一术语。目前，“固定性红斑”这一同义词用于指代药物引起的、在相同区域反复出现并留下持久性色素沉着的斑块状、荨麻疹状或水疱状皮疹。

在绝大多数患者中，这种类型的中毒皮病的原因是使用磺胺类药物，较少情况下是其他药物（巴比妥类药物、镇痛药、解热药）。

固定性红斑皮损的特点是，起初出现单个皮损，然后出现多个皮损。原发皮损最常位于口腔黏膜、躯干、皱褶处、手背、足背、生殖器等处。

初期出现一个或多个2-5厘米大小的斑点，呈棕蓝色或淡紫色，边缘比中心亮。斑点呈圆形，与健康皮肤界限分明。随后，斑点中心略微下陷，呈灰色；或从中心向边缘，皮疹开始消退，颜色变为棕色，皮疹呈半圆形、车辙状和花环状。有时，斑点中心可能会形成水疱。

皮疹伴有瘙痒和灼烧感。皮疹可持续长达3周。广泛性固定性红斑患者可出现体温升高、肌肉和关节疼痛。急性期可出现白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多和血沉增快。

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荨麻疹型毒皮病

荨麻疹是多种药物的常见反应，例如青霉素、四环素、红霉素、止痛药、曲霉素、奴佛卡因、利达塞等。皮疹通常在服药初期出现，其特征是皮肤出现水疱和剧烈瘙痒。荨麻疹皮疹大小不一，从扁豆大小到手掌大小不等，边界清晰，质地致密且富有弹性（呈面团状），形状为圆形或奇形怪状。荨麻疹常伴有皮肤划痕征。皮疹颜色从鲜红色到珍珠白色不等。

荨麻疹皮疹通常很丰富，覆盖面部、躯干和四肢的整个皮肤。在严重的情况下，伴有口腔和喉部粘膜肿胀，变成Quincke水肿。

皮肤病变普遍存在，可出现全身乏力、不适、头痛、体温升高至38-38.5°C、关节痛和肌痛。血液中嗜酸性粒细胞数量持续增加。

溴化物病和碘化物病

因服用溴化物和碘类药物而发生的中毒皮病（溴化皮病和碘化皮病）相对罕见且难以诊断。

溴癣的特征是各种类型的皮疹：红斑、荨麻疹、丘疹脓疱、水疱、大疱、疣状和痤疮样。

溴化痤疮是溴化痤疮最常见且最典型的类型，表现为针头至扁豆大小的毛囊性脓疱，以及面部、背部和四肢大量的粉紫色结节性病变。愈合后，可能留下棕紫色的小浅表疤痕。

结节性布洛芬病（生长性）多发于年轻女性。皮疹呈紫红色，呈局限性结节状或肿瘤状斑块，高出皮肤0.5-1.5厘米。结节大小从豌豆到鸽子蛋不等，表面覆有血性脓性、致密的痂皮。剥除痂皮后，可见溃疡性结节表面，其上可长出疣状乳头状增生。挤压病变部位，可从生长性表面排出大量脓液。整个“肿块”形似浸满脓液的柔软海绵。可见的黏膜很少受累。病情进展顺利，仅留下萎缩性瘢痕和色素沉着。

碘皮病最常见于大疱型和结节型。结节型可能并发赘生物。大疱型碘皮病的皮疹通常始于直径1至5厘米的紧张水疱，内充满出血性内容物。水疱破裂后，底部暴露，并覆有明显的赘生物。

结节性碘皮病最初表现为结节，然后发展为脓疱和最大可达5厘米的肿瘤样结构。病变边缘略微隆起，由含有浆液性脓性液体的小气泡组成。病变质地呈糊状，按压表面时易流出脓液和血液。碘皮病多见于面部，躯干和四肢较少见。

临床上，结节性碘皮病和溴皮病具有很大的相似性，并且由于服用同一化学类别的药物而具有相同的发病机制。

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莱尔综合征

1956年，英国医生A. Lyell根据对4例患者的临床观察，首次描述了中毒性表皮坏死松解症。1967年，他发表了对128例该病病例的观察结果，并分析了自己的结果以及其他英国医生的数据。迄今为止，该综合征在文献中有不同的名称：多形性坏死性表皮松解症；“烫伤样皮肤”综合征；烫伤样坏死性表皮松解症；中毒性过敏性表皮坏死松解症

A. Lyell 将该综合征描述为一种多病因疾病，根据其主要原因，可将该综合征的发展分为 4 种病因组：

• 第 1 组 - 对感染（主要是葡萄球菌）的过敏反应，最常见于儿童时期；
• 第2组——药物治疗期间最常见的过敏反应；
• 第三组-特发性，病因不明；
• 第 4 组 - 最常见的原因是感染过程与药物治疗相结合，在免疫反应改变的背景下，并有过敏机制的直接参与。

多数学者认为，莱尔综合征是对治疗各种疾病的药物产生的非特异性反应。最常见的诱因是患者服用磺胺类药物、抗生素、退烧药和巴比妥酸衍生物。

值得注意的是，莱尔综合征的高发病率是由于同时使用缓释磺胺类药物、抗生素和退烧药引起的，其中尤其频繁使用阿司匹林、安乃近和氨基比林。

用于治疗各种疾病（急性呼吸道感染、肺炎、慢性扁桃体炎加重、心血管系统疾病、肾脏疾病等）的药物可能会产生过敏反应。

在研究莱尔综合征的发病机制时，许多作者倾向于过敏理论。该假设的证据是，在他们检查的绝大多数患者病史中，存在各种过敏性疾病（过敏性皮炎、花粉症、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹等）。研究发现，患者的纤溶活性增加，凝血时间延长，这证实了血管病变在莱尔综合征发展中起主导作用。免疫荧光未在表皮中发现抗核抗体和抗线粒体抗体，血液中免疫球蛋白含量也未发生变化。这些数据使得我们能够证实，莱尔综合征不能被解释为免疫缺陷现象——它是基于溶酶体结构释放引起的急性细胞损伤。

无论导致该疾病的原因如何，莱尔综合征的发病都突然发生，伴随体温升高至38-40°C，健康状况急剧恶化，虚弱，常伴有头痛和关节痛。皮肤表现出现在第2-3天，最常见的是红斑，伴有明显的水肿，类似于多形性红斑的皮疹。然后，在24小时内，出血性成分迅速融合，通常发生在元件的中心部分，使红斑与不断增长的边缘一起呈现出“虹膜”状轮廓。逐渐地，元件的中心区域变成灰白色 - 发生表皮剥脱。

一些作者认为，诊断莱尔综合征唯一可靠的客观标准是表皮坏死松解症。后者可通过典型症状确诊：在病变区域及其外部，在“健康”皮肤区域，表皮会自发剥落，轻微触碰（“湿亚麻布症状”）即可脱皮，形成大面积、极其疼痛的糜烂面，并分泌大量浆液性或浆液性出血性渗出液。

随着病情进展，充满浆液性内容物的水疱不断出现，其体积和大小会迅速增大，即使患者改变体位，水疱表面轻微受压也会增大。尼氏征阳性（边缘及表面无变化的区域）。触诊时可感觉到全身皮肤疼痛。除皮肤表现外，唇周红肿、口腔、鼻腔黏膜以及生殖器也可能受累。眼黏膜常受累，导致角膜混浊、视力下降、泪道张力减退和泪腺分泌过多。

在皮肤附属物中，指甲尤其容易受到影响，头发较少受到影响。在严重的莱尔综合征病例中，可能会观察到甲板的排斥。

皮肤和黏膜大面积糜烂面分泌大量浆液性或浆液性出血性渗出物，部分区域干涸结痂。继发感染时，分泌物呈脓性，并有“腐烂蛋白质”的特殊气味。由于皮肤和糜烂面剧痛，患者常处于受压体位，导致溃疡形成，主要发生在受压部位——肩胛骨、肘关节、骶骨和足跟。溃疡的特点是愈合缓慢。

口腔黏膜受损会伴随唾液分泌，由于剧烈疼痛，吞咽、进食困难。尿道黏膜糜烂会导致排尿困难。

莱尔综合征患者在身体防御能力急剧下降的背景下，可能会出现内脏器官受损（坠积性肺炎、中毒性过敏性心肌炎、脱水、出血性肾小球肾炎、无尿、局部感染灶的激活）。

階段

根据病程严重程度，中毒皮病可分为轻度、中度和重度。轻度皮损（I级）包括皮肤瘙痒、中度荨麻疹、单灶性固定性红斑、斑丘疹型渗出性红斑、局限性扁平苔藓丘疹。患者一般状况无明显变化或变化不明显。血液中可能出现嗜酸性粒细胞增多。

中度中毒皮疹（II级）包括大量水疱的荨麻疹、血管性皮疹（Quincke's stack）、广泛性红斑疹、红斑性皮疹、丘疹性水疱性皮疹和大疱性皮疹，以及单纯性出血性血管炎、类风湿性紫癜或腹腔紫癜。在此阶段，患者会出现体温升高、血液变化，有时还会出现内脏器官损害。

严重病变（III级）包括莱尔综合征、Stevens-Johnson综合征、红皮病、结节性坏死性血管炎、碘皮病、溴皮病和其他药物过敏性皮疹合并过敏性休克、血清病症状综合症、系统性红斑狼疮和结节性动脉周围炎。

严重的中毒皮疹通常伴有内脏器官损害，并可能导致患者死亡，尤其是在诊断较晚且治疗不充分的情况下。最常见的是斑丘疹、斑疹-荨麻疹，较少见的是大疱性、水疱性或脓疱性中毒皮疹。

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診斷 毒素

患者血液中，起初白细胞中度增多，随后显著增高（8.0-10.0-10 ⁹ /升），中性粒细胞左移，中性粒细胞带增多至40-50%。在病情严重的情况下，可能出现粒细胞缺乏症或全血细胞减少症。血液生化变化表现为钾和钙含量降低，以及低蛋白血症。尿液中可检测到中度血尿、脓尿，出现透明、蜡样和颗粒状管状物，这是肾小管系统受损的结果。

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治療 毒素

该病进展迅猛，导致皮肤完全受损，全身状况急剧恶化，需要立即采取紧急治疗措施。专业治疗和综合治疗的基础是皮质类固醇激素（泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德），在发病初期，根据病情严重程度和病变范围，开具剂量为250至300毫克。不使用皮质类固醇或使用小藤蔓治疗患者的尝试通常会导致患者死亡。

最近，在莱尔综合征病例中，除了常用的脱敏疗法（抗组胺药、钙制剂、抗坏血酸）外，还使用了血液溶解疗法。

大量使用皮质类固醇激素治疗，大面积创面是化脓性感染的“入口”，坠积性肺炎的发展，以及局部感染灶的激活，迫使在治疗中加入头孢菌素类抗生素，每日剂量为 4-6 克。

外用疗法以及对皮肤和黏膜的精心护理在莱尔综合征患者的治疗中起着重要作用。使用角质增生乳剂、添加抗菌剂的软膏，以及沙棘油、玫瑰果油、视黄醇醋酸酯、每日敷料、用苯胺染料溶液治疗糜烂性和溃疡性表面，是修复受损皮肤和黏膜的有效方法。

就预后而言，及时住院治疗和早期诊断对莱尔综合征至关重要。

因此，在治疗任何形式的中毒皮病时，主要的方法有：

• 停止服用引起莱尔综合征的药物；
• 使用清洁灌肠剂、利尿剂；
• 脱敏疗法-钙制剂，抗组胺药（suprastin，tavegil，diazolin等）：
• 解毒疗法（血液净化、山梨醇等）：
• 严重情况下可使用皮质类固醇激素。